在乙醇中进行的C-N偶联

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给你一把刀，这个分子你会怎么切？

原始路线切的酰胺中的C-N，工艺优化时切的另一个C-N键。换一个键切，可以少两步反应，优势明显。

最初尝试这个C-N偶联反应时，反应都不大好，直到将溶剂换成叔丁醇、碱换成碳酸钾时，才能实现完全转化，收率98%(entry 1)。但是反应放大时重复性不好(entry 2)，主要在于碱的颗粒度。使用磨细的碳酸钾，反应就好了（entry 3)。

通常钯催化的C-N偶联只能用叔醇做溶剂，很少用伯醇和仲醇，因为伯醇和仲醇在钯催化作用下易被氧化，同时产生烷基卤代物和相应的偶联副产物。但是有文献报道异丙醇可以用于Suzuki−Miyaura反应。于是呢，作者尝试使用异丙醇做溶剂。因为Pd2dba3和Xantphos在异丙醇中不溶，加入THF溶解催化剂配体。反应的主要杂质为异丙醇酯交换的副产物，所以尝试将溶剂换成乙醇，反应非常好。
GMP放大的工艺：

将此方法应用于其他底物，虽然条件都未优化，但是反应收率还是不错的。

对于11e，结构和其他底物相似，反应结果应该类似，但是实际反应却非常差，可能是原料中含有毒化催化剂的杂质引起的。

使用其他配体进行此反应的结果：


参考Org. Process Res. Dev. 2021, 25, 457−468

来源：苏州汉德


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