大多数的简单醇（包括伯醇和仲醇）都是稳定且无毒的，既可以通过常规合成方法制备也可以从生物体中提取，因此在许多化学转化中都选择简单醇作为反应底物。另一方面，手性叔醇作为一种最重要的不对称结构单元广泛存在于药物和天然产物中。目前，手性叔醇的制备主要是通过对酮的不对称亲核加成来实现的，其中酮可以通过仲醇的氧化来获得。因此，在不分离酮中间体的情况下直接将简单醇转变为手性叔醇是一种理想且直接的转化策略（Figure 1A）。

醇可经过羟甲基自由基、阴离子或羰基中间体通过α-C-H功能化直接反应生成高阶醇（Figure 1A）。例如，兰州大学涂永强教授课题组开发的铑或铁催化的伯醇与烯烃相互作用生成仲醇的自由基偶联反应；还有美国普林斯顿大学化学系MacMillan教授课题组报道的通过光催化方法实现醇的O-H氢键促进α-C-H键H原子转移从而进一步发生烷基化和芳基化反应的研究。然而，这些过程通常很难发展成不对称方法。2008年，英国布里斯托大学Aggarwal教授课题组首次报道了通过一锅法实现顺序锂化/硼酰化/氧化将手性仲醇转化为对映体叔醇的对映异构反应（Figure 1B）。

除了自由基和阴离子途径之外，经过瞬时醛或酮途径与烯烃，炔烃，芳基亲核试剂或其他组分的过渡金属催化的醇脱氢偶联反应是用于合成高阶醇的另一种极具吸引力的方法。然而，该转化通常利用伯醇为起始原料，很少使用简单的仲醇且对映选择性方法还从未有过报道。在此之前，已有报道指出外消旋仲醇可以通过借氢过程与氮亲核试剂反应，得到手性仲醇或仲胺。

最近上海有机所施世良课题组报道了一种Ni/NHC催化的酮不对称芳基化反应，该反应通过一种独特的交叉偶联机制构建了手性叔醇（Angew. Chem., Int. Ed. 2021, 60, 5262−5267）。在该研究的基础上，作者推测使用芳基（伪）卤化物作为氧化剂将镍催化外消旋仲醇脱氢形成酮的反应和随后与芳基硼酸酯的不对称酮加成的反应串联起来将使得外消旋仲醇可以直接发生对映体富集的芳基化反应转化为手性叔醇（Figure 1C）。这样一个串联过程需要面对以下几个挑战：①可以很容易发生芳基硼酸酯和芳基（假）卤化物之间的Ni催化Suzuki-Miyaura交叉偶联反应（Figure 1Ca）。②还可以发生瞬时酮的醛醇缩合反应和/或α-芳基化反应（Figure 1Cb）。③ 由于存在具有活性质子的碱和仲醇，还可能发生消耗亲核试剂的质子化反应（Figure 1Cc），并且形成“ate”络合物（Figure 1Cd）可能捕获醇底物而减缓脱氢步骤。④找到一个合适的手性配体来同时促进催化脱氢和不对称芳基化是非常重要的。作者在上述研究和分析的基础上首次报道了通过Ni/NHC催化实现的外消旋仲醇的对映体富集α-C-H功能化获得具有优异化学和对映体控制水平的手性叔醇的反应。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c06614）。

首先，作者使用市售的外消旋1-萘基乙醇（1a）作为模板底物对反应条件进行了优化。通过对不同配体，单一碱和混合碱，温度以及氧化剂当量的筛选，最终确定在25 ^oC下以5 mol%的Ni(cod)₂为催化剂，5 mol%的L2为配体，MeONa/NaH作为碱（各1.5 eq.），1.3当量的三氟甲磺酸苯基酯（PhOTf）作为温和氧化剂，环己烷作为溶剂为最优条件。

在优化的反应条件下，作者首先研究了市售或容易合成的不同外消旋仲醇的对映体富集的芳基化反应（Table 2）。结果表明，具有给电子基团（3b-e）或弱吸电子基团（3f，3g）的1-芳基乙醇均具有良好的反应性，而CF₃取代的苯甲醇不能充分脱氢，因此导致转化率较低但仍具有优异的对映选择性（3h）。此外，环状仲醇（3j，3k）也能够以非常高的收率（92-99%）和优异的对映选择性（96-98%）获得相应的手性叔醇。非苄基仲醇也是耐受的，能够以中等收率和对映选择性得到了二烷基芳基醇产物（3l，3m）。值得注意的是，即使仲苄醇中烷基链长度增加，产物（3n-r）仍能保持较高的产率（84-98%）和对映选择性（89-94% ee）。

接下来作者又探究了芳基硼酸盐组分的底物范围。多种（杂）芳基硼酸酯均可与外消旋仲醇偶联，得到结构多样的手性叔醇（Table 2, 4a−v）。这里值得一提的是，芳基氯化物（3g，4f）在反应条件下不会作为氧化剂或Suzuki-Miyaura偶联物以及α-芳基化反应物，突出了该方案的优异化学选择性。

为了了解该级联反应中的化学选择性和副反应的情况，作者进行了一系列对照实验（Figure2）。发现可能由于反应温度较低或是催化剂不合适，在标准条件下PhBneo和PhOTf之间的Suzuki-Miyaura偶联反应仅能得到少量的联苯产物（5）（Figure 2A）。在优化的反应条件下未观察到酮中间体的α-芳基化和醛醇副产物（6-8）（Figure 2B）。在没有PhOTf的情况下，作者进行了1-苯基乙醇（1m）和5-吲哚硼酸酯之间的对照实验，以10%的¹H NMR产率获得了质子脱硼产物N-甲基吲哚（9）（Figure 2C）。表明虽然NaH可以消耗活性质子，但也不能完全避免温和的芳基硼酸酯的质子化过程。可以想象，对于高碱性或亲核有机金属试剂（例如，RMgX，R₂Zn）将更加难以实现这种级联转化。当把溶剂替换为THF时，会以定量收率不可逆地产生硼酸盐加合物（10），而当以10作为反应物时，则几乎不形成3a产物（Figure 2D）。因此作者认为，低极性溶剂不利于10的形成，从而促进了串联脱氢/芳基化过程的进行。

最后，作者进行了一系列机理实验以提出合适的反应机理（Figure 3）。首先，在标准条件下不加入PhBneo，在10 min内以定量的产率快速生成了2-乙酰萘酮化合物（3a'）。之后加入PhBneo，以98%的产率和91%的ee值得到了3a产物，在另外10分钟内产率为91%ee。快速的脱氢速率与随后的酮加成过程相匹配，使得这种级联方法可行。此外，当分别使用市售的手性仲醇(R)-和(S)-1n时，两者都得到具有相同构型的手性叔醇3n（Figure 3B）。有了这些结果和以前的观察，作者提出了级联脱氢和羰基加成过程的反应机理（Figure 3C）。PhOTf用于通过氧化加成，配体交换，β-H消除和还原消除步骤将Ni催化的外消旋仲醇氧化成酮。然后原位产生的酮中间体通过氧化环化，迁移插入和还原消除步骤与PhBneo进行Ni催化的对映选择性偶联反应，形成手性叔醇并再生Ni催化剂。

综上所述，上海有机所施世良课题组首次报道了一种外消旋仲醇对映体聚集的直接芳基化反应。其中，ANIPE/Ni催化剂有效地促进了级联脱氢/加成过程，获得了含有各种官能团和杂环的叔醇化合物。并可能由于ANIPE/Ni催化剂的多功能性和反应条件的温和性对化学选择性和对映选择性进行特殊控制，从而成功避免了经典的Suzuki-Miyaura偶联反应和其他潜在的副反应的发生。