手性金属配合物应用于不对称 Henry反应研究进展-金属Cu配合物

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在催化不对称 Henry加成反应体系中，铜配合物以其配位稳定、配体种类多样的优势被广泛应用于 Henry反应中，目前已研究的 Cu(Ⅱ)配合物催化剂中配体种类有:双噁唑啉、salen、硫脲、金属框架、手性二胺、金鸡纳碱、咪唑烷、氨基醇等。

2003年，Evans等通过改变取代基类型，制备出一系列双噁唑啉手性配体，并成功与金属铜盐进行原位络合得到手性催化剂，应用于芳香醛类物质的不对称催化 Henry反应。基于催化剂的单晶结构，提出了金属铜盐配合物作为催化剂参与反应的可能机理。实验表明，当使用 Cu(OAc)2和配体2为催化剂时，以 2-甲氧基苯甲醛为底物、乙醇为溶剂、室温条件下反应27 h取得了91%的产率，93%的对映选择性。此催化剂应用于不同反应底物时，均表现出较高的催化性能，所得产物对映选择性均大于89%，具有优良的底物适应性。进一步研究表明，手性产物的构型由配体结构决定，由配体(1a～1d)可得到 S构型产物，对映选择性为67%，而配体(2)可得到Ｒ构型，对映选择性为81%(Scheme 1)。

2004年，杜大明等成功制备出一系列含有不同取代基的双噁唑啉手性配体(3～9)，相较之前的报道，该工作在已有配体基础上，通过在双噁唑啉配体之间引入苯基或环状取代基来增加双噁唑啉配体的间距，达到减小位阻的效果。作者将该类配体与铜盐络合，用于不对称 Henry反应中，考察了不同溶剂和温度对催化性能影响。结果表明，在有机溶剂CH₂Cl₂中，以9a为手性配体，Cu(OTf)₂为金属盐，无需要添加剂，在－20℃反应可实现醛类底物转化成 S构型手性硝基醇产物，最高达到82%的对映选择性(Chart 2)。

2007年，游劲松等从天然存在的手性氨基醇出发，通过改变取代基种类，合成出多种结构可调的手性双咪唑啉类配体(10～12)。在金属铜盐Cu(OTf)₂与咪唑类配体的原位络合作用下，于不对称Henry加成反应中考察各种碱对催化剂性能的影响。结果表明，采用配体10a与Cu(OTf)₂络合，以三乙胺为碱、乙醇为溶剂、室温条件下，表现出较好的催化活性，底物为苯甲醛时产率高达94%，对映选择性达到96%。同时，该类催化剂可有效应用于各类反应底物，对不同取代基醛类化合物均具有较好的催化效果。此外，该工作在实验结果的基础上，提出催化作用机理和反应过渡态理论。该研究表明，基于空间和电子性能的可调性原理，在配体结构设计中，合理的配体结构是催化剂具有优异性能的关键。

2011年，万伯顺等以市售手性氨基醇和二胺为原料，合成出一系列双(磺酰胺)-二胺配体 BSDA，结合金属铜盐配位作用制备出手性催化剂，并应用于不对称 Henry加成反应中。结果表明，在 CuBr用量为10%，甲醇为溶剂，室温下反应24 h，各类反应底物均可实现92%以上对映选择性。该工作提出非对映体可能的过渡态，揭示了催化剂(13～16)作用机理。此外，添加吡啶作为碱，可促进醛与硝基烷烃反应选择性合成目标产物。该类配体合成简单，原料廉价易得，且底物普适性好。

2012年，周智明等制备出含有C₂对称型咪唑结构的双噁唑啉配体(17～20)，并对配体中阴离子进行调整和表征。将此种新型配体与金属铜盐进行配位得到手性催化剂，并应用于醛类和硝基甲烷的不对称催化 Henry加成反应中。系统考察了配体与金属盐比例、溶剂、反应温度、碱等因素影响，得出最优催化反应条件。其中离子液体型催化剂20在有效重复使用6次后，催化活性没有明显下降。该工作提出了不对称催化 Henry反应可能的过渡态，揭示了催化反应机理，丰富了C₂型手性噁唑啉配体的应用。

2013年，苟少华等以手性环己二胺为原料，成功制备出系列具有简单构型的手性环己二胺衍生物配体(21～24)。将该系列配体与金属铜盐Cu(OAc)₂进行配位得到手性催化剂。以二异丙基乙基胺的异丙醇溶液为反应溶剂，配体24与Cu(OAc)₂配位得到催化剂，应用于－20℃条件下2-氯苯甲醛和硝基甲烷为底物的不对称 Henry加成反应体系中，24 h反应后取得了99%的产率，94%对映选择性。将该催化剂应用于其它取代基底物均具有较好的催化效果，底物普适性好。但是，该催化剂存在回收性能差的问题，以苯甲醛和硝基甲烷为底物，重复使用至第3次，产率下降至91%，对映选择性降至90%。

2015年，García等制备出一系列基于噁唑啉的手性配体(包括双噁啉、三唑啉、四唑啉)(25～32)，研究了其在不对称 Henry加成反应中的催化及回收性能。考察了各类型配体的重复使用性，结果表明，该系列配体均可重复使用10次以上。在此过程中，配体与金属络合形成配位聚合物，加入反应物后，配体与反应物之间存在竞争配位关系，因此配位聚合物会降解形成可溶性单分子金属配合物，此种结构催化剂可表现出均相催化效率高的特性。另一方面，反应结束后，通过改变溶剂即可促进配位聚合物的重新自组装，从而形成低聚物，实现催化剂的有效分离及重复使用。因此，该类型配体在溶液中形成的低聚物与重复使用性能密切相关，配体的配位能力越强，所形成的低聚物的聚合度越高、重复使用性能越好。

2017年，Lemaire等以N，N-联二萘反式1，2-环己二胺(33)和N-二萘-反式-1，2-环己二胺(34)为手性配体，与金属醋酸铜原位络合，两种配体分别应用于不对称 Henry加成反应中。研究表明，以1 mmol苯甲醛和10 mmol硝基甲烷为反应底物，0.3mmol三乙胺为添加剂，异丙醇为溶剂，－20℃条件下，配体33反应22 h获得67%转化率，96%选择性以及77%对映选择性。相同条件下进行反应时，配体34可获得98%转化率，89%选择性以及42%对映选择性。另外，在不加配体三乙胺的条件下，反应也可以进行，但此时经过配体33催化反应后，S-硝基醇对映选择性下降至66%。

同年，陈洪斌等以手性β-氨基醇为手性配体，采用金属铜配位络合，催化苯并呋喃2-甲醛与硝基甲烷的不对称 Henry加成反应，实现了高活性(S)-苯并呋喃β-硝基醇的生产方式。该研究中的底物苯并呋喃苯2-甲醛采用3步法合成，原料制备方法简单。该系列底物经过通配位催化，均获得85%以上对映选择性手性产物35。

2018年，Singh等以(S)-脯氨酸及其衍生物为原料，合成了单手性中心C₁对称轴的salanCu配合物(36)和(37)。该类配体在与醋酸铜络合后，在醛类化合物与硝基甲烷的不对称Henry加成反应中取得了较高的对映选择性。例如，2-甲基苯甲醛对映选择性为98%，4-甲基苯甲醛对映选择性为97%，2-氟苯甲醛、2-氯苯甲醛对映选择性为90%。

同年，Singh等又以(S)-脯氨酸以及水杨醛为原料，制备出非对称型 salalen配体，配体结构如(38)所示。该类配合物中的37b与金属醋酸铜配位，催化不对称Henry加成反应中，4-硝基苯甲醛能获得91%的对映选择性。该工作系统筛选了铜盐和添加剂种类，获得最优催化条件，并提出反应机理。随后，Sacchetti等报道了采用手性双齿和四齿吡啶衍生物配体配位铜化合物应用于不对称 Henry加成反应中，并系统考察溶剂种类和配体构型对反应性能的影响。

2019年，Sappino等首先制备出核壳磁铁矿二氧化硅纳米颗粒负载型手性配体(39)，再与金属盐进行配位，从而制备出非均相催化剂。将该催化剂用于芳香醛类和硝基甲烷的不对称Henry加成反应，系统考察了铜盐、锌盐的种类及含量、不同取代基等因素对反应的影响(Scheme 2)。结果表明，在配体39与金属铜盐Cu(OAc)₂用量为1/1时，室温条件下反应72 h，以90%产率，75%对映选择性生成手性硝基苯甲醇。该类催化剂不仅催化效率高，且利用手性催化剂的磁性可简便实现催化剂回收及重复使用，有望最终实现新型多功能、可回收“纳米催化系统”的建立。

同年，Larionov等报道了系列手性铜配合物(40)应用于不对称 Henry加成反应，并采用密度泛函理论计算配体与金属配位所形成的立体结构对催化性能的影响。研究表明，手性NNO型铜配合物可有效催化邻硝基苯甲醛和硝基甲烷在水存在下的缩合反应。为不对称 Henry加成反应的机理及新型催化剂的设计指明了发展方向。

2020年，Khlebnikova等研究了手性亚胺的不对称合成法，制备出新型反式1，2-二胺类手性配体(41)，并与金属铜盐配位，得到手性二胺铜催化剂。同时以含伯、仲氨基的二胺为原料，合成了氨基上不同取代基的手性双氨基酚(Scheme 3)。以四氢呋喃为反应溶剂，4-硝基苯甲醛和硝基甲烷为反应，在铜盐与配体催化作用下，在25℃下反应8 h，目标产物产率为99%，但是S构型对映选择性仅为40%。

2020年，伍乔林等将Cu-Salen络合物与吡咯进行共聚反应，构建出催化活性共轭微孔聚合物(42，Scheme4)。该类催化剂可以H₂O为溶剂、K₂CO₃为碱、聚合物42为催化剂、硝基甲烷/苯甲醛=10/1的条件下，反应12 h转化率高达96%，产物手性硝基醇的对映选择性为80%，值得一提的是，该类催化剂可重复使用5次以上活性没有明显降低，实现了催化剂的有效回收及重复使用。

2020年，母瀛等报道了较大体积取代基的salan配体(43)，并将其与金属铜配位，应用于 Henry不对称加成反应。该工作系统考察了配体取代基对不同醛类化合物对映选择性影响，当选用1，1-二苯乙基为手性配体，与铜盐原位络合，在－20℃，四氢呋喃为溶剂的条件下，催化2-硝基-1-苯乙醇的不对称Henry加成反应，取得了85%的收率和94%对映选择性。