酰胺叶立德的捕获:锌催化(E)-N-砜基脒的选择性构建

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‍‍‍‍脒是很多天然产物、药物分子以及农用化学品的结构单元,而且还是构建多种杂环化合物的合成砌块。然而,这类化合物的合成通常需要预活化的底物如硫代酰胺、醛肟,大大降低了反应效率。理论上,直接缩合酰胺和胺是合成脒最直接、原子经济性的方法。但是,由于酰胺亲电性弱,很难发生亲核试剂的进攻。目前通用的方法是通过三氯氧磷活化甲酰胺,原位生成Vismeier试剂,进而接受磺酰胺的亲核进攻,实现甲酰胺和磺酰胺的直接缩合。危险试剂的使用以及苛刻的反应条件大大限制了其合成应用。苏州大学材料与化学化工学部万小兵课题组通过碘化钠催化原位生成强亲核性的TsN.NI进攻甲酰胺,实现磺酰胺和甲酰胺的直接缩合,高产率地得到脒类化合物,但反应中需要大过量的甲酰胺作为溶剂才能得到满意的产率。

图1. 缩合酰胺和磺酰胺的反应


为了发展更具有普适性脒的合成方法,作者最近报道了普通酰胺和磺酰胺直接缩合,合成了一系列的(E)-N-砜基脒化合物(图1)。该反应不仅实现了甲酰胺的缩合,还实现了多种内酰胺和线性酰胺的缩合。同时,该反应还适用于多种药物分子的后期修饰(图2至图6)。

图2. 磺酰胺底物的适用范围


图3. 三级内酰胺底物的适用范围


图4. 三级线性酰胺底物的适用范围


图5. 甲酰胺底物的适用范围


图6. 克量级规模合成N-砜基脒化合物


环丙烷化反应证实了金属卡宾中间体的存在(图7a)。另外,有一部分重氮乙酸乙酯转化成醚6(图7b)。实验证明,乙醇酸乙酯在标准条件下可以发生O-H插入生成醚6(图7c)。基于此,作者认为重氮乙酸乙酯转化为乙醇酸乙酯,进而被金属卡宾捕获生成醚6。此外,作者使用HRMS成功检测到中间体E(图7d),从而证实了反应经历磺酰胺捕获酰胺叶立德的历程。基于以上实验和文献报道,作者提出了该反应可能的机理(图8)。首先,金属锌促进重氮化合物分解为亲电金属卡宾物种A;随后,酰胺底物亲核进攻中间体A生成酰胺叶立德中间体B或亚胺等价体C;接着,磺酰胺捕获中间体BC生成中间体DD失去金属生成中间体E;最后,E消除一分子乙醇酸乙酯得到目标产物N-砜基脒。与此同时,生成的副产物乙醇酸乙酯可以随即被金属卡宾A捕获生成醚6

图7. 反应机理的研究


图8. 反应可能的机理


该研究团队首次报道了亲核试剂捕获酰胺叶立德的反应,高效合成了一系列N-砜基脒化合物。与传统的方法相比,该方法可以实现甲酰胺、内酰胺和线性酰胺的缩合,大大拓展了脒类底物的范围,为探索该类底物的药用价值提供了思路。这一成果近期发表在Chemical Communications 上。文章的第一作者是苏州大学的博士研究生陈继君(Jijun Chen)。


值得一提的是,近年来万小兵教授一直致力于双亲核试剂与重氮化合物的反应,即亲核试剂与金属卡宾反应生成叶立德中间体,进而被另一种亲核试剂捕获(图9)。该类反应的难点在于如何控制两种亲核试剂与金属卡宾的反应顺序。作者发现,控制两种亲核试剂的投料比可以有效地调控反应的选择性,当其中一种亲核试剂的量大大超过另一种亲核试剂时,金属卡宾可以选择性地与大过量的亲核试剂反应生成叶立德中间体,进而被另一分子亲核试剂捕获。近期,作者实现了羧酸和腈这两种亲核试剂选择性与金属卡宾的反应(图10)。当羧酸和腈的投料比为1:4时,反应几乎可以定量地得到羧酸O-H插入的产物;但当羧酸和腈的投料比为1:100时,反应几乎可以定量地得到三组分,即大过量的腈先与重氮化合物反应生成腈叶立德,进而被羧酸捕获生成非对称的二乙酰基甘氨酸乙酯(Org. Biomol. Chem., 2016, 14, 10723)。大过量亲核试剂的使用大大限制了该策略的发展前景。作者设想是否可以实现等当量的两种亲核试剂与重氮化合物的选择性反应。此次也是作者首次实现等量的两种亲核试剂与重氮化合物选择性的反应,拓展了该策略的应用前景。该反应模式也拓展了金属卡宾参与的叶立德形式的反应,实现了新型多组分参与的反应,也将成为作者接下来研究的重点。

图9. 双亲核试剂与重氮化合物的反应


图10. 羧酸、腈、重氮化合物选择性的三组分反应


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