有机杂质可能会在新原料药的生产过程和/或储存期间产生，这些杂质可能是结构已鉴定的或者是未鉴定的、挥发性的或者非挥发性的。包括：

起始物料；副产物；中间体；降解产物；试剂、配体、催化剂

无机杂质可能来源于生产过程，它们通常是已知的和结构已鉴定的，包括：

试剂、配体、催化剂；重金属或其他残留金属；无机盐；其他物质（如：助滤剂，活性炭等）

溶剂是在新原料药合成过程中作为载体用于制备溶液或混悬液的有机或无机液体，由于它们一般具有已知毒性，故较易选择控制方法（见ICH指导原则Q3C残留溶剂）

建立在对合成所涉及的化学反应、由起始物料引入的杂质及可能的降解产物进行合理、科学评估的基础上；

可局限于根据化学反应及相关条件下可能会产生的杂质进行讨论。

包括对采用研制工艺的和拟上市工艺生产的所有批次产品的试验结果；

为鉴定在储存期间可能产生的潜在杂质而进行的强制降解试验（见ICH指导原则Q1A稳定性）；

对拟上市的原料药批次和研发开发过程的原料药批次中的杂质谱进行比较，并就任何不同之处讨论。

对于采用拟上市工艺生产的批次，所有出现的大于鉴定限度的杂质的结构都应确认；

对于在推荐的储存条件下进行稳定性研究中发现的大于鉴定限度的降解产物，同样应对其结构进行确认；

当某个杂质的结构无法确认时，申报资料中也应提供对该杂质所进行的不成功的研究工作综述；

如已尝试确认过含量不大于鉴定限度的杂质结构，在申报资料中提交这些研究结果也很有用；

通常没必要对表观含量在鉴定限度以下的杂质进行鉴定。然而，对那些含量不大于鉴定限度但可能产生不寻常功效或毒性药理作用的潜在杂质，应当研发出合适的分析方法。

通常按药典或其他适当的方法来检测和定量。在新药的研制过程中应对遗留在新原料药中的催化剂进行评估。对新原料药质量标准中是否收载无机杂质检查项目，应进行讨论。其限度应根据药典标准或已知的安全性数据来制定。

按ICH Q3C“残留溶剂”指导原则要求讨论和申报

注册申请应提供书面文件，证明分析方法是经过验证并适用于杂质的检测和定量（见ICH Q2A及Q2B分析方法论证指导原则）。

技术因素（如生产能力与质控方法）可作为部分依据来论证可以基于拟上市生产工艺获得的生产经验选择其他的杂质限度。限度采用两位小数并不代表常规质量控制分析中分析方法所需达到的精度。只需经合适的验证和论证，可使用较低精度的技术（如薄层色谱法）。

如果研发中所采用的分析方法和准备上市产品的分析方法不同，在申报资料中应予以讨论。

分析方法的定量限度应不大于报告限度。

可用各种技术测定有机杂质的含量，这些技术包括把杂质的响应值与适当的对照品的响应值比较或与药物本身的响应值比较。

应根据使用目的，对分析过程中用于控制杂质的对照品进行定性和定量。

可用原料药作为标准物质来估计杂质的量，如果原料药和杂质的响应因子不接近，只要应用了校正因子（怎么计算？）或测得的杂质量高于实际的杂质量，该方法仍是可行的。

用于估计已鉴定或未鉴定杂质的限度和分析方法可基于分析方法学上的假设（如：相同的检测响应等）。但这些假设的合理性应在申报资料中加以讨论。

用于临床、安全性研究、稳定性试验的所有批次产品及采用拟上市工艺生产的代表性批次产品的分析结果。

测定结果应数字化，不应用“符合规定”、“符合限度”等一般性术语。

在新原料药的所有批次中，应报告检测到的大于报告限度的任何杂质和总杂质的含量，并附所用的分析方法。若杂质含量低于1.0%，结果应报告至小数点后两位（如0.06%，0.13%），若大于1.0%，结果报告至小数点后一位（如1.3%）。结果应按传统规则修约。

在申报资料中如何根据鉴定或界定限度的要求报告杂质的检测结果示例：

1) 杂质经鉴定后，如果确定的响应因子和原假设明显不同，应重新检测该杂质的实际含量，并根据界定限度重新考虑下一步的研究工作。

2) 为确证杂质含量是否超过限度，报告的结果应该根据为确证杂质含量是否超过限度，报告的结果应该根据以下原则进行评估：

如果限度是以%表示，则报告的结果也应修约到与限度相同的小数点位数，并直接与限度值进行比较。如果限度是以TDI表示，则报告的结果也需转换为TDI表示，并修约到与限度相同的小数点位数，然后再与限度值表示。例如，含量为0.12%的某杂质所对应的TDI值为0.96毫克（绝对值），然后修约为1.0毫克，经比较并未超过以TDI表示的界定限度（1.0毫克）。

建议使用数据表格，各杂质均应以编号或适当的描述表示（如：保留时间）。如果采用其它较高的报告限度，应充分论证其合理性。所有大于报告限度的杂质应累加，并作为“总杂质”予以报告。

若在研制期间，分析方法发生了变化，报告的检测结果应标明所用的分析方法，并提供相应的方法学验证资料。应提供有代表性的谱图。

方法学验证中，显示杂质分离度和检测灵敏度的、具有代表性批次（例如：加样试验）的色谱图和常规杂质检测得到的色谱图，可以反映出有代表性的杂质谱。如需要，可提供每个批次产品的完整的杂质谱（例如：色谱图）。

提供相应的表格，说明在每个安全性研究和临床研究中使用的新原料药的批次。

对每批新原料药，报告内容应包括：批号与批量、生产日期、生产地点、生产工艺、单杂和总杂的含量、批次的用途、所涉及的分析方法的说明。

新原料药的质量标准中应包含杂质检查项目。

稳定性研究、化学方面的开发研究以及日常批次分析检验的结果有助于预测在上市产品中可能出现的杂质。在新原料药质量标准中收载的杂质应根据在采用拟上市工艺生产的批次所发现的杂质来加以取舍。对列入新原料药质量标准中、具有特定限度要求的各个杂质称为特定杂质。特定杂质可以是已鉴定杂质，也可以是未鉴定杂质。

申报资料应对质量标准中纳入哪些杂质提供合理依据。

包括对用于安全性和临床研究批次中发现的杂质谱进行讨论，同时考虑采用拟上市工艺生产的原料药中的杂质谱情况。

纳入特定的已鉴定杂质与特定的其含量估计大于鉴定限度的未鉴定杂质。

对于那些具有特殊功效或产生毒性或未预料到的药理作用的杂质，其分析方法的定量限或检测限必须与该杂质应被控制的量相当。

对于未鉴定的杂质，所使用的检测方法和确定杂质量时所采用的假设予以明确说明。特定的未鉴定杂质应采用适当的方法来标识。（如：“未鉴定杂质A”，“相对保留时间为0.9的未鉴定杂质”）。

一般，任何一个非特定杂质的合理限度应不大于鉴定限度，对总杂也应建立一个合理的限度要求。

建立的杂质合理限度不能高于经安全性资料界定合理的水平，且必须与生产工艺和分析能力所能达到的水平一致。如果没有安全性方面的问题，杂质限度应根据采用拟上市工艺生产的新原料药批次测定的数据来建立，并应为常规生产和分析上的正常变异及药物的稳定性特性留有足够的余地。尽管常规生产中的变化是可以预料的，然而批次之间杂质水平的显著变化可能预示着新原料药的生产工艺尚未得到充分的控制和验证（见ICH Q6A“质量标准”决策树1，建立新原料药中的特殊杂质的认可标准。）限度的两位小数并不代表特定杂质和总杂认可标准的精度。

有机杂质：每种特定的已鉴定杂质、每种特定的未鉴定杂质、任何不大于鉴定限度的非特定杂质、杂质总量。

残留溶剂

无机杂质

杂质的界定是获得和评价某些数据的过程，这些数据可用于确保单个杂质或在特定的含量下的一系列杂质的生物安全性。

应对所确定的杂质限度提供包括安全性研究在内的理由。

对于一个通过充分的安全性研究和临床研究的新原料药，其中任何一个杂质的水平应被认为是已经通过合理界定的。

对于是动物和/或人体中的重要代谢物的杂质，通常也视为已通过界定。

杂质的界定限量（水平）如果高于药物实际所含的杂质量，同样可以根据对已完成的安全性研究中使用药物中的实际杂质量来判断其合理性。

如果可获得的数据不能界定某一杂质拟定的限度，而且当该限度超过了附件中所列的界定限度时，则必须做进一步研究，以获得必要的数据来支持该限度的合理性。

对于某些药物，可以根据科学原理和认知水平（如药物的类别和临床经验），对其杂质界定限度进行适当调整。例如，某些杂质在一些药物中或治疗类别中已证明与病人的不良反应有关，则该杂质的界定是非常重要的。此时，应制定更低的界定限度。反之，如果考虑相似情况后，对安全性的顾虑比通常情况小，那么这些药物的界定限度可以高一些。对限度的界定应该具体情况具体分析。

杂质鉴定和界定的决策树描述了当杂质含量超过其限度时应考虑的事项。在一般情况下降低杂质含量使其低于限度要比提供杂质的安全性数据更简单。或者当文献资料中对某一杂质的安全性数据比较充分时，可用于界定该杂质的限度。如果两者均不可行，则应考虑额外的安全性试验。如何合理地界定一个杂质将取决于许多因素，包括患病人群、每日剂量、给药途径与疗程。这类试验虽可用分离出来的杂质进行研究，但通常是用含有被控制的杂质的新原料药来进行研究。

注：

a) 如需要，应进行最低限度的筛选试验 (如潜在致突变性），认为是合适的该类试验包括：体外点突变和染色体畸变试验。

b) 如需进行一般毒理研究，应将未界定的物质与界定的物质进行比较，一般研究时间应根据可用的相关信息而定，并使用最能反映某一杂质毒性的动物种属。根据具体情况，单剂量药物可进行单剂量试验。一般最短14天，最长90天。

c) 如果杂质具有特殊毒性，可以采用较低的限度。

d) 例如，已知的该杂质的安全性数据或其结构的分类是否排除了人接触该浓度杂质的可能？

该指导原则在临床研究阶段不适用。在研究后期，该原则的限度对于评价拟上市新原料药生产过程中的各批次中出现的新杂质是有用的。界定某新杂质的安全性评价研究，可将含有一定代表量新杂质的原料药与以前界定过的原料药进行比较。也可考虑采用已分离出来的杂质样品进行安全性评价研究。