为了对抗全球范围内抗生素耐药性的上升，在分子水平上理解耐药性机制至关重要，这对于发现各种抗生素或直接设计更有效的类似物是必不可少的。许多抗生素含有超敏和高反应性的药效团，这是作为弹头显示生物活性的基础。因此，生产生物必须共同进化出一种有效的自我保护方案，并具有处理危险弹头的生物合成能力，以避免伤害自己。在已知的自我耐药策略中，细菌广泛采用酶催化水解来破坏病原菌或抗生素产生菌的抗生素耐药菌株中的反应性药效团。众所周知的一个例子是β-内酰胺酶介导的β-内酰胺类抗生素水解失活，这不仅在致病微生物和环境微生物中广泛传播，而且还促进了 β-内酰胺酶抑制剂作为下一代药物的发展。四氢异喹啉（THIQ）抗生素具有特殊的THIQ结构，由于其复杂的多环结构和对细菌和肿瘤细胞的优异生物活性而引起了人们的不断研究。
图片来源：Nat. Commun.
近期，中科院有机化学研究所的唐功利组和中科院深圳先进研究院周佳海组、上海交通大学石婷组合作，发现了四氢异喹啉萘啶霉素生物合成中的一种自我防御策略，通过短链脱氢酶/还原酶（SDR）NapW和HomW（与萘啶霉素生物合成途径整合）使半缩醛胺类药效团还原失活。
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此外，该研究还对NapW和NapW·NADPH复合物的晶体结构进行了解析，通过分子动力学模拟分析，提出了可能的催化机理。Asp165通过侧链羧基使7C-OH质子化脱水，随后通过和9’C-OH的氢键作用稳定亚胺离子中间体，最后NADPH传递H-得到还原产物。为了验证H-的传递方向，进行了BmGDH和NapW的串联反应，最终通过对核磁谱对比确认2H-是从位阻较小的Hb方向进攻。
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此外，在四氢异喹啉（THIQ）抗生素的另一成员番红霉素的生物合成中也发现了类似的解毒策略。值得注意的是，类似的SDR在细菌中广泛传播，并且能够使其他THIQ成员失活，包括临床抗癌药物ET-743。这些发现不仅填补了THIQ生物合成过程中隐性自我抗性时空屏蔽模式缺失的细胞内事件，而且在次级代谢和对该抗生素家族的一般免疫中显示出复杂的损伤控制。
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参考文献：Reductive inactivation of the hemiaminal pharmacophore forresistance against tetrahydroisoquinoline antibiotics
Nat. Commun.
DOI:10.1038/s41467-021-27404-3
原文作者：Wan-Hong Wen, Yue Zhang, Ying-Ying Zhang, Qian Yu, Chu-Chu Jiang, Man-Cheng Tang,Jin-Yue Pu, Lian Wu, Yi-Lei Zhao, Ting Shi✉,Jiahai Zhou✉ & Gong-Li Tang✉
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