EurJOC:通过非对映选择性的Pauson-Khand反应构建三尖杉二萜核心四环骨架

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三尖杉萜类化合物是从三尖杉中分离出的一类具有独特分子结构及优良生物活性的二萜类天然产物,该类天然产物具有相同的四环骨架结构(B-C-D-E ring)。


近期,西北大学胡向东课题组利用立体选择性的Pauson-Khand(PK)反应高效地完成了对三尖杉二萜类天然产物四环骨架构建(B-C-D-E ring)。这对三尖杉二萜类天然产物的合成提供了重要的参考价值。

图1.四环骨架的合成策略

为了构建正确的核心四环骨架(B-C-D-E ring),首先,作者从戊内酯4出发转化到相应的苄氧醚,接着进行酯化和甲酰化得到醛6,再与化合物7发生Robinson环化后通过多步转化得到桥环内酯化合物9。随后再经过脱保护、氧化和引入端炔侧链得到PK反应底物11。底物11在Co2(CO)8催化下发生PK反应,得到一对无法分离的非对映异构体12与13。通过化合物13的单晶衍射结构显示C-1和C-2位立体中心的构型与天然产物的构型不一致。

图2. 内酯11的Pauson-Khand 反应

为了增加分子底部的位阻提高PK反应的非对映选择性,该课题组接下来尝试将内酯结构转换为缩醛结构。首先,巴豆酸乙酯17与乙酰乙酸乙酯16发生Michael addition-Dieckmann condesation串联反应合成β-酮酸酯18,18通过烷基化反应得到20后,通过多步转化合成醛22,在对甲苯磺酸的作用下以62%的收率合成缩醛24,随后经过硅基的脱除、氧化以及端炔的引入合成PK反应底物缩醛26。26进行PK反应后紧接着脱保护氧化得到单一产物酮28,同时化合物27的单晶衍射结构显示得到的四环骨架构型与天然产物一致。

图3. 缩醛26的Pauson-Khand 反应

在PK反应成功建立四环骨架的基础上,该课题组对醛25引入所需要的烯炔侧链后得到化合物30,出乎意料的是,化合物30发生PK反应后得到的是正确构型产物31与其异构体32的等比例混合物。于是该课题组继续对位阻效应控制的立体选择性PK反应进行调整。

图4. 缩醛35和缩醛30的Pauson-Khand 反应

利用同样的合成策略,该课题组合成了异丙氧基缩醛化合物35,在接下来的PK反应中成功以10:1的dr值获得正确构型的四环骨架结构。并且最终使用Myer发展的手性中间体37,完成了(+)-3-deoxyfortalpinoid F、(+)-fortalpinoid A、和 (+)-cephinoid H的不对称全合成(Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 18572-18576)。

论文信息:

Construction of Tetracyclic Core Skeleton of Cephalotaxus Diterpenoids through Diastereoselective Pauson-Khand Reaction

Chong-Chong Chen, Zhiqiang Ren, ZhongLiu Sun, Zezhong Sun, Xin Shu, Yunxia Wang, Xiangdong Hu


European Journal of Organic Chemistry

DOI: 10.1002/ejoc.202101430


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