α/β-二肽结构单元由于在新型功能材料、药物发现等领域的广泛应用而受到化学家们的关注。与天然多肽相比，非天然的β-氨基酸由于具有独特二级结构，将其插入多肽序列可改善多肽对蛋白酶降解的稳定性。α/β-二肽的合成主要依赖于酰胺键的形成，在反应过程中通常需要使用化学计量的偶联试剂。近年来，有机化学家们发展了一些新的方法用于α/β-二肽的合成，例如，Bode课题组开发了α-酮酸-羟胺（KAHA）连接法；Brière课题组发展了一类有机碱催化下的天然α-氨基酸异羟肟酸衍生物、醛以及Meldrum’s Acid （MA）的三组分反应。α-亚烷基-β-氨基酸是一类多功能的合成砌块，广泛存在于天然产物及药物结构中。将α-亚烷基-β-氨基酸插入多肽序列，其结构中α-位存在的不饱和双键可对多肽骨架提供更加刚性的构像，进而调控其生物学功能。

近日，吉林大学的项金宝和郑连友课题组通过天然α-氨基酸衍生的O-烷基异羟肟酸酯与Morita–Baylis–Hillman (MBH)碳酸酯的N-烯丙基化反应，开发了一类催化剂可控的区域选择性合成含有α-亚烷基-β-氨基酸结构单元的α/β-二肽衍生物的新方法（图1）。

研究发现，催化剂和溶剂对上述N-烯丙基烷基化反应的区域选择性有较大影响。当使用有机碱DABCO（10mol%）催化以及二氯甲烷为溶剂条件下，该反应可通过S_N2’−S_N2’途径，选择性地生成γ-位取代的α/β-二肽产物(图2)；当使用K₃PO₄（10mol%）催化并以DMF为溶剂时，反应通过加成-消除途径生成α-位取代的产物（图3）。该合成方法具有底物范围广、区域选择性可控以及可实现克级放大合成等特点，为构建结构多样α/β-二肽衍生物提供了高效简洁的合成策略。

论文信息：

Catalyst-Controlled Regiodivergent Synthesis of α/β-Dipeptide Derivatives via N-Allylic Alkylation of O-Alkyl Hydroxamates with MBH Carbonates

Shutao Wang,Prof. Dr. Lianyou Zheng,Shaoli Song,Siyu Wang,Zhuoqi Zhang,Prof. Dr. Jinbao Xiang

Chemistry – An Asian Journal

DOI: 10.1002/asia.202101186