论文DOI：10.1021/acscatal.1c05441在镍的协同催化下，经典的Nozaki−Hiyama−Kishi反应通过生成热力学稳定的Cr(III)-O键而被广泛地应用于各种羰基化合物的官能团化。受此启发，中科院大连化学物理研究所陈庆安课题组发展了一种配体（具有氧化还原活性的PDI配体）调控的，镍、铬共催化的1,3-二烯选择性双芳基化反应，并且其底物适用性良好。经过初步的机理研究，作者发现新的C-C键形成是经由有机镍物种而不是有机铬物种，借此提出了可能的Ni(I)-Ni(II)-Ni(III)循环机理。A. 经典的Nozaki−Hiyama−Kishi 反应Nozaki−Hiyama−Kishi (NHK) 反应自发现以来，已经成为构建新的C-C键的最有效的策略之一，而被广泛地应用于药物分子与天然产物的合成。通过机理来看，Ni(0)首先与有机卤代物发生氧化加成，生成Ni(II)物种。随后，Ni(II)物种与Cr(III)发生转金属化，产生的Cr(III)物种快速被羰基化合物捕获生成热力学稳定的Cr(III)-O键，进一步得到新的产物。但是这一经典的策略仅限于羰基化合物的官能团化，对于不含有极性基团的非活化烯烃往往束手无策 (图1A)。烯烃也是有机合成中的重要组成部分。 然而，如果没有形成热力学上有利的金属-氧键，烯烃就不能像醛和酮那样进行 NHK 反应。受最近 Ni 催化烯烃官能化的启发，作者思考是否有可能改变镍催化剂在传统 NHK 反应中的作用，使其适用于烯烃的催化双芳基化反应。 鉴于 Cr(II) 是一种良好的单电子供体，作者认为可以在配体的帮助下通过 Cr 和 Ni 物种之间的单电子转移 (SET) 过程来实现这一设想。 另外，C-C 键的形成是由有机镍物种而不是有机铬物种创造的 (图1B)。▲图1. 背景介绍（图片来自ACS Catal.）
此前，有关烯烃的双芳基反应已经有了一些初步的探索，无疑给作者提供了很好的启发。但是仍然有许多问题需要突破：1. 催化体系局限于贵金属钯催化，且借助一些高毒性的有机锡试剂充当芳基源 (Sigman, et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 3146.; Org. Lett. 2014, 16, 4666.)；2. 烯烃底物局限于简单烯烃，不能解决共轭二烯存在的复杂选择性问题 (Diao, T. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 3198.)。于是基于前人的工作和作者的设想，大量的尝试性实验被随之进行。最终，作者发现在具有氧化还原活性的PDI 配体 (吡啶-亚胺类三齿配体) 的调控下，可以以较高的收率与选择性得到理想的产物，从而实现了镍、铬共催化选择性双芳基化反应 (图2)。通过总结，这一工作被发表在ACS. Catalysis上 ( ACS Catal. 2022, 12, 2158.)，第一作者为中科院大连化学物理研究所的张炜松同学，通讯作者为陈庆安研究员。▲图2. 镍/铬共催化1,3-二烯选择性双芳基化策略（图片来自ACS Catal.）
▲图3. 底物拓展（图片来自ACS Catal.）
作者筛查出最优的条件后，对底物进行了系统的考察 (图3)。对于吸电子基或者供电子基取代的芳基碘代物和芳基1,3-二烯均能以良好的收率和>20:1的E/Z比得到3,4-加成产物，证明了该策略对于电子效应的影响不敏感。而通过对间位、邻位取代的底物尝试，并得到了不错的结果，也证明了该反应对于空间位阻不敏感。另外，该催化体系对于含氯、氟、三氟甲基、酯基、氰基、酰胺等活性官能团也有很好的兼容性。进一步放大实验对结果的保持，也可以说明该策略的实用价值。不过当以标准条件来对1,3-丁二烯底物进行尝试时，其区域选择性与立体选择性均表现得很差。经过重新对条件的优化，作者发现乙腈代替四氢呋喃作为溶液成为了提高1,4-反式产物选择性的关键，而催化量的酸的加入，也为较高收率地获得产物提供了必不可少的帮助。随后，以此条件对底物进行了拓展，各种官能团均表现出良好的兼容性。值得注意的是，当作者将1,3-丁二烯换成各类烷基取代的共轭二烯时，反应也能保持较高的活性 (图 4)。▲图4. 底物拓展（图片来自ACS Catal.）
为了探究该策略可能的反应过程，作者也做了较为详尽的机理研究。首先作者以顺反混合的1,3-二烯作为底物，在标准条件下进行了实验，发现可以以77%的产率，>20:1的E/Z比得到3,4-二芳基化产物 (图5a)。这一立体汇聚现象也说明了在催化过程中，顺式烯烃可以快速转化为热力学更稳定的反式烯烃。另外，自由基钟试剂代替1,3-二烯作为底物，可以分离得到顺反混合的开环产物，进一步说明了该催化反应可能经历单电子转移过程 (图5b)。当作者用当量的CrCl2代替当量的锰粉进行实验时，仍然有28%的目标产物生成，这一结果也预示了锰粉是作为还原三价铬至二价铬必不可少的添加剂 (图5c)。随后的控制实验说明了芳基自由基的产生是须要CrCl2参与实现的 (图5d)。▲图5. 控制实验（图片来自ACS Catal.）
EPR实验为作者分析反应过程活性的镍物种提供了佐证。通过控制变量，作者发现只有在CrCl2的加入下，才能监测到Ni(I)的信号。而在氧化还原型PDI配体的参与下，Ni(I)才能被稳定催化后续的反应。▲图6. EPR实验（图片来自ACS Catal.）
最后的动力学实验与转化实验，揭示了镍/铬共催化的双芳基化过程并无稳定中间体的产生，是一步串联过程而非分步进行。▲图7. 动力学实验和转化实验（图片来自ACS Catal.）
▲图8. 可能的机理（图片来自ACS Catal.）
基于机理实验与前人工作，作者提出了一种可能的机理过程。首先二价镍在CrCl2与PDI配体的共同作用下，生成活性的Ni(I)中间体B。与此同时，芳基碘代物在Cr(II)的作用下，生成了芳基自由基A, 芳基自由基A快速被烯烃捕获，得到活性自由基中间体C。根据取代基的不一样，自由基可以迁移得到更稳定的中间体而被一价镍捕获，生成具有18电子构型的Ni(II)物种D或D’，这一步也是不同取代的1,3-二烯产生不同选择性的原因。为了进一步发生反应，Ni(II)物质D或D’可以原位被Cr(II)还原为Ni(I)中间体E或E’。随后另一分子芳基碘代物被金属试剂活化参与反应，得到Ni(III)物种F或F’。最后经历还原消除，生成目标产物，Ni(III)回到Ni(I)参与下一次循环。整个过程中，反应产生的Cr(III)可以被锰粉还原为Cr(II)而实现催化剂的再生。作者发展了一种镍/铬供催化的1,3-二烯的选择性芳基化反应。在氧化还原活性PDI配体的辅助下，3,4-加成与1,4-加成产物可以分别以良好的区域选择性和顺反选择性获得。初步的机理实验证明了CrCl2是作为必须的单电子还原剂参与活性镍物种与芳基自由基的生成。中国科学院大连化学物理研究所仿生催化合成研究组成立于2017年，研究组成员包括陈庆安研究员（课题组组长）、万伯顺研究员、呼延成副研究员等10位工作人员和17位研究生组成。在不对称催化反应、过渡金属催化和上述方法学在天然产物和手性药物合成中的应用具有较好的学科积累。目前主要研究领域为仿生催化合成和均相不对称催化。目前研究兴趣包括：
(Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 5438; Chem. Sci. 2019, 10, 6311; Chem. Sci. 2019, 10, 9560; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 19115; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 1583; ACS Cat. 2021, 11, 6825; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 8321; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 24284; Nature Commun. 2021, 12, 6538; ACS Cat. 2022, 12, 2158)。在国家、研究所的大力支持下，陈老师将为课题组成员提供一流的学习和研究条件，营造民主、自由的学术环境。热忱欢迎有志于有机合成研究的青年才俊（研究员、副研、博后、研究生、联培生）。希望大家一起努力，早日建成具有国际影响力的一流研究小组。欢迎同学们咨询。http://www.lbcs.dicp.ac.cn/index.htm陈庆安，福建泉州人。2007年本科毕业于中国科学技术大学化学系，导师尤田耙教授。2012年在中国科学院大连化学物理研究所获得博士学位，导师周永贵研究员。2012年至2015年在美国加州大学欧文分校进行博士后研究，合作导师Vy. M. Dong教授。2015年至2017年作为德国洪堡学者在德国柏林工业大学Martin Oestreich教授课题组工作。2017年4月加入大连化物所开展独立研究工作，被聘为课题组组长、张大煜青年学者。自开展研究工作以来，先后在Chem. Rev., Chem. Soc. Rev., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.等国际权威期刊上发表文章52篇，总引用次数为2900余次，平均引用57余次（截止2022年1月）。2017年获得辽宁省自然科学一等奖（排名第二），2020年获得“Thieme Chemistry Journal Award”国际学术奖。目前主要研究领域为仿生催化合成和金属有机化学。https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.1c05441
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