Morita-Baylis-Hillman(MBH)加合物的有机催化烯丙基取代是一种非常有用的合成转化，它能够将各种亲核试剂转化为具有多个官能团的光学活性化合物。[甘氨酸是一种构建非天然氨基酸的重要合成子，当甘氨酸作为亲核试剂时，N-加成产物4或5由于NH₂基团的高亲核性很容易形成(图1a)。在手性有机催化剂或过渡金属催化剂或过渡金属催化剂的存在下，NH₂基团的保护导致S_N2’产物4-亚甲基谷氨酸衍生物7的α-C烯丙基化得到SN2’产物4-亚甲基谷氨酸衍生物7’或S_N2’−S_N2’产物4-亚甲基谷氨酸衍生物7’(图1b)。甘氨酸酯1与S_N2’-S_N2’选择性的不对称α-C烯丙基化反应理论上是合成手性多取代谷氨酸酯3(图1a)的最直接的方法之一，这是一种具有很高生物活性的重要化合物(图1c)但是，不含NH2的甘氨酸盐直接不对称α-C烯丙基化还没有发展出来，由于其内在的高反应性，这在有机化学中仍然是一个巨大的挑战。

羰基催化利用适当的醛或酮催化伯胺的α-C-H官能化，已成功地应用于甘氨酸的不对称仿生Mannich反应和Aldol反应，分别合成了具有良好立体选择性的手性α，β-二氨基酸酯和β-羟基-α-氨基酸酯(图1d)。亲电性，即亚胺和酮，被吡哆醛催化剂的2’-取代酰胺侧链通过氢键活化，从而获得高活性和出色的对映体控制(图1d)。活化位点，即酮和亚胺的O-或N-原子，离亲电中心只有一个键(图1d，1-活化-2-加成模式)。相反，对于MBH乙酸酯，活化位置，即羰基O原子，离亲电碳有三个键(图1d，1-活化-4-加成模式)。因此，需要一个更大的手性腔才能有效地激活。基于这一考虑，作者将侧酰胺链从萘环的C2位移动到C3位，以扩大手性活性(图1d)，开发了一类新的吡哆醛催化剂8(图1e)。正如预期的那样，吡哆醛8a成功地促进了不含NH₂的甘氨酸1a与MBH乙酸酯2的不对称烯丙基化反应，化学选择性从1a的N位切换到α-C位，以良好的产率和良好的非对映对映选择性合成了各种手性谷氨酸酯3(图1e)。本篇文章的通讯作者是来自上海师范大学的赵宝国教授，第一作者是硕士研究生马继国。

手性吡哆醇8的存在下，作者研究了甘氨酸1a和MBH乙酸酯2a之间的反应(表1)。在10 mol%吡哆醛8a和1当量DMAP存在下，反应顺利地进行了不对称a-C烯丙化反应，得到内部取代产物3a，产率83%，非对映异构体比(DR)为12：1，ee为93%，并有少量N-烯丙化副产物4和5(条目1)。在没有吡哆醛催化剂的情况下，只观察到N-烯丙基化反应(条目2和3)，表明吡哆醛催化剂8a能够在没有NH₂基团保护的情况下将甘氨酸1a的化学选择性从N转换到α-C。非对映异构体吡哆醛(R，S)-8a的反应效果较差(条目4比1)。在所考察的手性吡哆醇8a-e中，(S，S)-8a在活性、非对映体和对映体选择性方面表现出最好的性能(条目1比4-8)。对碱和溶剂的筛选表明，DMAP和二氯甲烷分别是最好的碱和溶剂。

接着作者对底物的普适性进行了考察，苯环上具有不同电子性质和取代方式的苯基和各种取代苯基MBH乙酸酯都能与甘氨酸1a进行α-C烯丙化反应，提供了相应的手性醋酸酯。含给电子取代基的MBH乙酸酯具有优良的非对映异构体比(16：1~>20：1dr、3c-d、3f和3n)，而含吸电子取代基的MBH乙酸酯则降低了非对映控制(6：1~11：1dr、3g-j和3l)值得注意的是，该反应也与乙酸乙烯酯相容，以59%的产率获得了所需的产物3w，并具有出色的立体选择性(96%ee)。在所有的情况下，这两个非对映异构体在色谱上都是可分离的。根据X射线分析，3a的主要异构体的绝对构型被指定为(2R，3S)(表2)。

得到的手性谷氨酸酯3可以很容易地转化为不同的生物活性衍生物。如方案2所示，主要非对映异构体(2R，3S)-3a的叔丁基用盐酸去保护，在不损失对映体纯度的情况下，以定量产率生成手性谷氨酸12。环状α-亚甲基-γ-内酰胺13在随后用盐酸和对甲苯磺酸处理后也以较高的产率得到(方案2)。此外，通过钯催化氢化还原3a提供了一对色谱可分离的非对映异构体(2R，3R，4R)-14和(2R，3R，4S)-14(6：1DR)的定量产率(方案2)。未反应原料的对映体纯度监测表明，(2R，3S)-3a的两个立体中心在加氢过程中均未发生异构化反应。X-射线分析证实了主要非对映异构体(2R，3R，4R)-14的绝对构型(见SI)。

作者接着对该反应提出了一种合理的机理途径(方案3)。在吡哆醛催化剂(S，S)-8a存在下，MBH乙酸酯2a和DMAP混合后迅速生成中间体17，该中间体可使甘氨酸1a在a位烯丙化生成产物3a。这证实了化合物17是所提出的反应的活性亲电中间体。更强的碱，如DBU，可能没有导致更高的活性，因为相应的季铵盐中间体在亲电性和稳定性方面不适合转化(表1，条目13)。

对等摩尔量的甘氨酸1a和1a-D2进行了动力学同位素效应研究(方案4)。化合物3a和氘3a-d的比例为4.3：1。明显的KIE现象强烈地表明亚胺15的去质子化生成活性碳负离子中间体16是反应的速率决定步骤。

将碳离子16添加到亲电中间体17控制反应的立体选择性。已经为加成反应(方案3)提出了合理的过渡态(18)。当吡哆醛部分通过亚胺的形成将甘氨酸1a转化为活性碳负离子时，酰胺侧链通过侧链的酰胺N-H基团和17的羰基之间形成的氢键活化MBH乙酸酯衍生的中间体17。化合物17位于手性腔中，其中较大的R基团和DMAP部分都指向吡哆醛催化剂的联芳基主干，以避免甾体。从手性吡哆醛(S，S)-8a出发，甘氨酸的碳负离子从正面接近17，形成具有(2R，3S)-构型的手性谷氨酸酯3。

所提出的过渡态得到了催化剂对比对照实验(方案5)的支持。吡哆醛8e侧链上的酰胺N-H基甲基化导致活性、对映体选择性和对映体选择性明显降低(方案5，8f的产率为51%，dr和ee的比例分别为2：1和31%，8e的产率为68%，dr和ee的比例为7：1和85%)，这表明酰胺N-H基团在过渡态18通过氢键参与催化。显著的N-H效应证实了带有C3酰胺侧链的吡哆醛8通过协同双功能活化模式催化反应。扩大的催化空腔使MBH乙酸酯衍生的中间体17能够很好地定向，有利于甘氨酸在特定方向上的加成，从而使产物3具有很好的立体选择性。扩大的催化空腔允许MBH乙酸酯衍生的中间体17在特定方向上有利于甘氨酸的加成，从而对产物3具有良好的立体选择性。

综上所述，作者成功地开发了一种新型的手性双功能吡哆醛催化剂8，其侧链连接在萘环的C3位上。吡哆醛含有一个扩大的催化空腔，允许激活较大的亲电体，如MBH乙酸酯和相关衍生物。吡哆醇8已被证明是不含NH₂的甘氨酸与MBH乙酸酯直接不对称α-C烯丙化反应的有效催化剂，在温和的条件下以58-86%的产率合成了多种手性谷氨酸酯，并具有良好的非对映选择性和对映体选择性(最高可达>20：1dr和97%ee)。手性吡哆醛催化剂在不需要对NH₂基团进行额外保护的情况下，将甘氨酸1a和MBH-乙酸酯2之间的反应活性从固有的N-烯丙基化转变为SN2‘-SN2’α-C烯丙基化。本工作为合成具有重要生物意义的谷氨酸化合物提供了一种简单、原子经济的方法，也拓展了基于维生素B6的仿生不对称催化化学。

DOI:10.1002/anie.202200850