▲第一作者：李东生（南京农业大学），刘涛（新加坡国立大学）（共同一作）
通讯作者：邓红平教授（南京农业大学），吴杰教授（新加坡国立大学）（共同通讯作者）
https://doi.org/10.1021/acscatal.2c01087
本文报道了在封闭式微通道反应器(SFMT)的协助下，发展了一种新型的可见光诱导的C(sp3)–H键与杂芳香烃的交叉放氢偶联反应的方法学。该方法条件温和，无需外加当量氧化剂和过渡金属催化剂，且C(sp3)–H键底物及杂芳香烃的底物范围非常广，并成功应用于农药或药物活性分子的后期修饰中。值得一提的是该方法实现了有挑战性的乙烷气体小分子的C(sp3)–H键的杂芳基化。机理研究显示，反应首先经过可见光诱导的氢原子转移催化C(sp3)–H键与杂芳香烃的加成反应，生成相应的去芳构化的加成产物，然后该加成产物经过新型的可见光诱导的芳构化过程，生成相应的目标产物，并放出氢气。烷基取代的杂芳香烃结构广泛存在于天然产物、药物及农药活性分子中，如何高效合成这类化合物或实现其后期官能团修饰具有十分重要的意义。其中，Minisci反应是构建烷基取代的杂芳香烃的一种最具步骤经济性的方法。关于Minisci反应的研究报道非常多，其中，已报道的绝大部分例子通常需要利用预官能团化的烷基自由基前体为反应原料或需要当量的氧化剂，其原子经济性较低。而关于在无外加氧化剂的条件下，高效绿色地实现C(sp3)–H键与杂芳香烃的交叉放氢偶联反应的报道非常有限，研究仍处在起步阶段。南京农业大学邓红平教授和新加坡国立大学吴杰教授课题组长期致力于利用可见光诱导的氢原子转移催化惰性C(sp3)–H键的官能团化和流动合成等手段实现绿色化学转化领域的研究。基于前期的工作基础(Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 12661-12665)，我们设想利用光致氧化还原-氢原子转移-钴催化脱氢的多相协同催化的策略，在无外加氧化剂的条件下，实现可见光诱导的C(sp3)–H键与杂芳香烃的交叉放氢偶联反应。作者通过一系列条件优化，发现以Mes-Acr+ClO4-为光催化剂，Co(dmgH)2PyCl为共催化剂，磷酸二苯酯为杂芳香烃活化剂及氢原子转移试剂，乙腈为反应溶剂，在SFMT中蓝色LED照射下60 oC反应24小时为反应条件，以87%的收率得到相应的交叉偶联产物，并放出氢气；然而，当反应溶剂为1，2-二氯乙烷时，在无需钴催化剂的条件下，反应仍顺利进行，且收率提高至95%，这表明反应经历了一种新型的脱氢过程。随后在最佳的反应条件下，作者对反应底物的普适性进行了考察，针对各种类型的C(sp3)-H键，如：烷烃及环烷烃的惰性C(sp3)-H键和环醚氧原子α位C(sp3)-H键等，该反应都能顺利进行；当利用甲基叔丁基醚为C(sp3)-H键底物时，通过调节光催化剂，单一选择性地实现了极具挑战的杂芳香烃C(sp2)-H键的甲基化反应。二级或三级醛也能很好地兼容于该反应体系，以中等到优秀的收率得到相应的脱羰烷基化产物；值得一提的是，该方法实现了具有挑战性的乙烷气体小分子的C(sp3)-H键的杂芳基化反应。同时，该方法也适用于各种杂芳香烃，如：喹啉、异喹啉、吖啶、2,3-二氮杂萘、喹喔啉、吡啶、苯并噻唑、苯并噻吩等，以中等到优秀的收率合成一系列相应的烷基取代的杂芳香烃衍生物。最后，该方法学成功地应用于药物及农药活性分子（如：喹氧灵、奎宁、法舒地尔等）的后期修饰中。接着，作者对反应的机理进行了详细地研究。首先，荧光淬灭实验显示，4-甲基喹啉和磷酸二苯酯负离子都能淬灭激发态的光催化剂，通过对淬灭速率的对比，表明激发态光催化剂优先被磷酸二苯酯负离子淬灭；加入TEMPO能够抑制反应的进行，并且通过GC-MS监测到烷基自由基加成的产物生成，表明反应过程中有烷基自由基中间体生成；同位素动力学实验显示氢原子转移活化C(sp3)-H键的过程不是反应的决速步骤(kH/kD = 1.05 and 1.36)；开关灯实验显示光照在整个反应过程中至关重要，荧光量子产率计算结果及开关灯实验结果表明该反应不是自由基链式反应。其次，作者对反应的脱氢过程的机理进行了进一步地研究。利用高分辩质谱及核磁共振等手段，作者对反应的中间体进行了监测，发现反应过程中有烷基自由基加成的去芳构化产物生成；利用合成的烷基自由基加成的去芳构化产物为反应底物，作者针对脱氢反应进行了一系列地控制实验，结果表明光照或加热和SFMT对高效地实现该脱氢过程至关重要，通过与传统的封管进行对比，发现在SFMT进行的反应的效率提高了很多。最后，作者对杂芳香烃C(sp2)-H键的甲基化反应的机理也进行了研究。在反应体系中加入苯乙烯去捕获反应中间体，以50%的收率得到苯乙烯加成的环化产物，实验结果表明反应通过spin center shift (SCS)过程实现C-O键的断裂并生成苄基自由基中间体。基于一系列的实验结果，作者提出了反应的可能机理：激发态的光催化剂单电子氧化磷酸二苯酯负离子，生成磷酸二苯酯自由基中间体I，中间体I通过氢原子转移过程攫取C(sp3)-H键的氢原子，生成活性碳自由基中间体II，中间体II与质子化的杂芳香烃结合生成中间体III，该中间体被还原态的光催化剂单电子还原生成加成产物IV，并再生光催化剂，最后，在光射或加热的作用下，加成产物IV经过芳构化过程生成最终产物，并放出氢气。另外，当含C(sp3)-H键底物为链式的醚类化合物时，自由基正离子中间体III′脱去质子生成自由基中间体V，中间体V先经过SCS过程脱去一分子醇，再酸化过程，生成相应的甲基化产物。综上所述，我们发展一种新型绿色高效的可见光诱导的C(sp3)–H键与杂芳香烃的交叉放氢偶联反应的方法学，该方法反应条件温和，且无需外加氧化剂和过渡金属催化剂，底物适用范围广。该反应成功实现的一个关键因素就是SFMT的使用，我们的研究再次证明SFMT为新型可见光诱导的化学转化的研究提供了一个简单易操作且高效的手段。机理方面，我们的研究为在无需外加氧化剂的条件下实现杂芳香烃C(sp2)-H键的官能团化的研究提供了一个新的思路。https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.2c01087
目前评论：0