含五甲基环戊二烯(Cp*)或相关配体的三价阳离子基第9族金属配合物(Co, Rh, Ir)是C-H功能化最突出的催化剂之一。然而，由于缺乏可用的外部手性配体的配位，在C−H活化并形成金属环中间体后实现催化对映体控制具有挑战性。（图1a）Cp配体的手性修饰引起了广泛的关注。(图1b)在不需要手性修饰Cp配体的情况下，使用非手性Cp*M催化剂和手性羧酸或手性二磺酸盐，用于C-H烷基化反应(图1c)。这些研究在适用的反应和反应物范围方面受限。Wang等人使用手性胺作为助催化剂，与底物形成共价键，形成手性瞬态导向基团，用于醛的对映选择性二聚反应(图1d)。作者认为手性共催化剂可以与反应物形成结构明确的中间体，并直接在前手性中心周围构建手性环境，使用非手性Cp*M(III)催化剂手性共催化剂协同催化是改善对映选择性C - H功能化反应一种好方法。

手性Lewis碱催化剂，如叔胺(吡啶、喹核素和异硫脲(ICUs))或N-杂环卡宾(NHCs)，可以活化α、β-不饱和羰基化合物，形成手性α、β-不饱和酰基铵(或偶氮)中间体。该中间体可与各种亲核试剂在β位置和羰基上发生对映选择性成键反应(图1e)。作者基于此设计了一种由非手性Cp*Rh(III)催化剂和手性Lewis碱组成的新型协同催化体系。在Cp*Rh催化剂下，苄胺衍生物的C - H活化生成了金属烃类中间体。该中间体在酰基铵中间体的β位置上进行了1,4加成反应，随后胺导向基与羰基部分发生分子内环化。这一过程可以得到七元苯内酰胺，其立体中心可由手性路易斯碱催化剂控制。

作者首先进行条件筛选,发现使用酰基氟作为亲电试剂, 15 mol%[Cp*Rh (CH₃CN) ₃](SbF₆)和20 mol%含硒的ICU催化剂6c协同催化反应效果最佳。

作者利用优化后的反应条件研究了苄胺衍生物的范围。在对位上具有给电子(5ba−da)或吸电子(5ea−5ga)取代基的底物能以良好的产率和对映选择性(95:5−98:2 er)获得相应的产物。在间位有取代基的情况下，空间阻碍较小的C - H键被选择性功能化，其对映选择性为94:6−98:2 er (5ha−ka)。作者还研究了各种α、β不饱和酰基氟化物。将苯基转变为2-萘基、2-噻吩基或N -苄基3-吲哚基对产率和对映体选择性(5ab−ad)没有显著影响。简单的脂肪族酰基氟化物也适合该反应的底物(5ae,5af)，但底物中含有直接靠近β位置的大位阻环己基则会使产物的收率降低，但对映选择性高(5ag)。含有苄基保护醇或磺酰基酰胺基团的酰基氟化物使产物具有良好的产率和高的对映选择性(5ah, 5ai)。这表明优化后的催化条件对多种官能团具有较高的耐受性。

作者发现α，β不饱和酰氟的(Z)-异构体(Z)-3a经过高度选择性反应，得到与(E)-3a反应相同的对映体，这一结果表明可能发生3的异构化或者双键的插入是可逆的，然后发生其他对映体决定步骤。在同时存在[Cp*Rh(CH₃CN)₃](SbF₆)₂和6c的情况下，(Z)-3a到(E)-3a的异构化可以忽略不计，这表明插入步骤不太可能是对映体决定步骤。

作者提出了一种可能的催化循环。首先，从[Cp*Rh(CH₃CN)₃](SbF₆)₂和KOAc中生成一种阳离子Cp*Rh(III)物种I。N-Tf保护的苄胺1C - H键裂解形成金属酰中间体II。同时，ICU催化剂6c和α，β-不饱和前体会生成α，β-不饱和酰基铵中间体III。III的构象是由催化剂中酰基氧原子和硒原子之间的非共价相互作用(n_O到σ*_C−Se)所固定的。酰铵II与金属酰环II配位后, C−C双键插入生成C-烯酸酯IV，然后异构化生成O-烯酸酯V。最后,V质子化作用得到VI，然后在导向基和酰基铵之间环化得到产物5。插入和质子化步骤是可逆的，最后的环化步骤从VI到5是对映体决定步骤。也可能是IV可逆地β-氢消除得到VII并重新插入，然后进行对映体决定环化反应。

作者经过计算给出主(S)-异构体(TS1_major)的最稳定过渡态和给出次(R)-异构体(TS2_minor_1和TS2_minor_2)的两个典型过渡态及其相对吉布斯自由能。在TS2_minor_1中，β-取代基与Cp*配体之间的空间排斥会导致过渡态的严重不稳定(+10.7 kcal/mol)。在TS2_minor_2中，九元延伸金属环的构象与TS2_minor_1不同，空间斥力减小。然而，β-取代基与苯基环邻氢之间的1,3-烯丙基型应变会破坏这种过渡态。TS1_major和TS2_minor_2之间的能量差异可以解释实验观察到的高对映选择性。

总之，作者开发了一个由非手性Cp*Rh催化剂和手性Lewis碱催化剂(含硒的ICU催化剂6c)组成的对映选择性C−H功能化反应协同催化体系。由手性异硫脲催化剂生成α，β-不饱和酰基铵中间体，酰基氟与由Cp*Rh催化剂和苄胺衍生物生成的金属环反应。这种协同催化体系可得到多种苯内酯。结果表明，手性Lewis碱催化是控制过渡金属催化C - H功能化对映体选择性的有力工具。

DOI：10.1021/jacs.2c01223