金和铱串联催化下对映选择性合成螺缩酮和螺胺

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手性螺缩酮是许多天然产物和药物活性物质的关键结构模块,并且也可以作为特殊的手性配体骨架。

目前发展合成该类物质的方法是使用外环的乙烯基醚或烯酰胺与合适的两亲试剂进行加成/螺旋化反应,其中不稳定的乙烯基醚和烯酰胺是由炔基醇或炔基酰胺在金催化下环异构化生成的。像通过缺电子π键的共轭加成以及随后的螺旋化立体选择性的得到螺缩酮和螺胺类化合物已经相继被报道。本文华东理工大学的邓卫平教授团队报道了π-烯丙基-铱中间体作为两亲试剂与原位生成的乙烯基醚和烯酰胺反应得到螺缩酮和螺胺。该策略的难点主要在Au和Ir的兼容性,以及对映选择性的控制上。

首先作者对条件进行了筛选,确定了反应的最佳条件。使用[Ir(cod)Cl]2作催化剂,(S)-L1为配体,PPh3AuCl做路易斯酸,Fe(OTf)2为酸促进剂,在二氯甲烷中室温下反应2 h,能以78%的分离收率99%的ee值以及>20:1的dr值得到目标产物3a

接着作者对底物进行了拓展。在螺胺的合成研究中,该策略对底物的电子效应和位阻等都不敏感。具有良好的底物普适性。

然后以炔基醇为底物对各类螺缩酮化合物的合成进行了探讨,同样具有良好的底物普适性。

此外以2-(1-羟基烯丙基)苯胺6为底物也可以参与反应。值得注意的是,在该反应中实现了(±)-6的有效动力学拆分,提供了相应的对映体富集的(R)-6a-e

然后作者对得到的产物进行了一系列的转化:氧化;硼氢化-氧化-螺缩酮化得到9;青霉素类似物的合成。

作者直接使用环外烯醇醚14与(±)-1a反应,同样以50%的收率97%的ee值和20:1的dr值得到了5c。这一结果显示反应过程应该是金催化的环异构化和铱催化的逐步烯丙基化/螺旋化。基于这一结果,作者画出了可能的反应机理。

综上所述,本文发展了金和铱的不对称串联反应,使2-(1-羟基烯丙基)酚与炔基醇或炔基酰胺反应生成螺缩酮或螺胺。实验结果表明,该反应通过Au催化的环异构化和Ir催化的逐步烯丙基化/螺缩酮化过程进行。此外,当使用外消旋的2-(1-羟基烯丙基)苯胺时,观察到动力学拆分。



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