免疫反应是植入型生物材料应用的重要阻碍，在生物材料植入的进程中持续和加重的炎症反应会阻碍伤口的修复或导致纤维化，进而导致器官功能的部分或完全丧失。巨噬细胞是参与这种炎症反应的关键免疫细胞之一，表型主要包括 M1 型（促炎型）和 M2 型（抗炎型）。最近的研究表明，巨噬细胞的表型可以受到不同组织内细胞外基质的物理性质动态变化的影响。植入生物材料可以调控细胞外环境的物理性质，诱导巨噬细胞选择性极化为 M2 型，从而减轻植入型生物材料引起的炎症反应。

基于上述背景，华中科技大学同济医学院刘熙秋团队利用三种不同粘度的商品化海藻酸（Alginate）制备冷冻凝胶，并根据不同的内部物理空间的特征，评估了它们诱导 M2 巨噬细胞极化的能力并且探索了相关机制。

研究发现海藻酸冷冻凝胶具有多孔的微结构，粘度对冷冻凝胶的影响主要体现在孔径、孔隙率两方面影响：低粘度海藻酸（LV）形成的冷冻凝胶孔径大，孔隙率低；中粘度海藻酸（MV）形成的冷冻凝胶孔径小，孔隙率低；高粘度海藻酸（HV）形成的冷冻凝胶孔径小，孔隙率高。通过接种原代巨噬细胞到不同冷冻凝胶中发现，在 LV 和 HV 组中巨噬细胞更容易诱导极化为 M2 表型，细胞形成长梭形，此现象可以通过对 M2 型巨噬细胞典型标志物和分泌生长因子的分析中得到验证。冷冻凝胶的体内移植实验也表明，在 LV 和 HV 组较 MV 组的细胞炎症反应轻，M2 表型细胞比例也相对较高。

我们通过转录组学分析发现 mRNA 监控通路（mRNA surveillance pathways）对不同内部物理空间中的 M2 极化发挥了重要作用。深入研究巨噬细胞极化相关的转录因子发现：STAT6 是 M2 极化的关键转录因子，也是 PPAR-γ 的辅助因子。两者的相互作用并实现有效核定位决定了下游 M2 关键基因的转录表达。而在 M2 极化不友好的环境中，NF-κB 和 STAT1 会被激活并重新定位到细胞核上，由于 STAT1 对 DNA 的亲和力要高于 STAT6，则会阻止 M2 相关基因的转录。对于孔径小和孔隙率低的 MV 组，其有限的内部物理空间阻碍了 M2 型巨噬细胞极化，表现为 NF-κB 和 STAT1 高表达，PPAR-γ 和 STAT6 低表达。

综上所述，我们发现足够的内部物理空间（大孔径或高孔隙率）可以保障植入型生物材料在体内发挥潜在的抗炎作用，这是我们为再生医学作为支架治疗炎症相关疾病提供的有用信息。

该成果以“Physical Confinement in Alginate Cryogels Determines Macrophage Polarization to a M2 phenotype by Regulating a STAT-Related mRNA Transcription Pathway”为题，发表于 Biomaterials Science。华中科技大学同济医学院药学院已毕业硕士刘真真和在读硕士研究生徐念远为本文共同第一作者，武汉市中心医院汤睿智博士和同济医学院药学院刘熙秋副教授为本文共同通讯作者。特别感谢同济医学院药学院王凯平教授和武汉协和医院张玉教授在本课题前期研究中给予的帮助。

• Physical confinement in alginate cryogels determines macrophage polarization to a M2 phenotype by regulating a STAT-related mRNA transcription pathway.
  Zhen-Zhen Liu, Nian-Yuan Xu, Mei-Ling Wang, Rui-Zhi Tang*（汤睿智，武汉市中心医院） and Xi-Qiu Liu*（刘熙秋， 华中科技大学）
  Biomater Sci., 2022
  http://doi.org/10.1039/D1BM01719E

  
  

  
  

刘真真

华中科技大学

华中科技大学同济医学院药学院 2021 届毕业硕士

徐念远

华中科技大学

华中科技大学同济医学院药学院 2021 级在读硕士研究生

汤睿智 博士

武汉市中心医院

武汉市中心医院检验技师，2021 年“武汉英才” 优秀青年人才，发表高水平 SCI 论文近 10 篇，第一发明人授权专利 1 项。

刘熙秋 副教授

华中科技大学

博士，副教授，博士生导师，华中科技大学海外引进人才。致力于类器官的生物材料技术开发和应用，研究方向包括利用 3D 打印等技术构建体外疾病模型和药物高通量筛选。发表高水平 SCI 论文 20 余篇，SCI 他引 600 多次，多篇研究工作在 Advanced Materials, Biomaterials, ACS Applied Materials & Interfaces, Journal of Controlled Release 等国际一流期刊上发表，出版英文专著 1 部。近 5 年主持国家自然科学基金 2 项、湖北省自然科学基金 1 项、中央高校基本科研业务费专项资金 1 项、华中科技大学引进人才基金 1 项。申请发明专利 3 项，授权 1 项。担任欧洲癌症研究协会大使、国际英文期刊 Acta Materia Medica 青年编委等职务。