手性苯甲醇广泛存在于天然产物、药物和材料中(图1a)。因此，寻找一种有效和直接的途径来合成这些化合物一直是有机合成的一个重要研究课题。其中，由过渡金属或酶催化的酮不对称氢化无疑是高原子经济的合成方法。通过这种策略产生的手性通常依赖于手性催化剂对酮的特定识别，从而使在碳基两侧具有显著不同基团（空间或电子）的底物具有更好的空间控制。相比之下，过渡金属催化的不对称格氏型加成物的有机金属试剂(Mg、Zn、B等)到碳基为合成具有相似取代基的苯甲醇提供了更好的选择(图1b)。然而，有机金属试剂的化学计量学使用导致官能团相容性较差，并且在一定程度上，相对恶劣的条件阻碍了该反应的实际应用。此外，金属废料的产生与可持续合成化学的目标相冲突。目前，利用芳基卤化物代替金属试剂的还原偶联策略由于条件温和和经济的步骤，被认为是一种很有前途的方法。采用这种策略也可以很好地实现还原格氏型加成；然而，催化不对称转化很少被报道，仅限于具有特殊结构的芳基卤化物。2006年，Cheng研究小组报道了钴催化2-碘-苯甲酸酯和醛的不对称环化的例子。

基于此研究背景，最近，华中师范大学肖文精教授课题组发展了一种光氧化还原催化和钴催化结合的的不对称格氏型还原加成反应，相关成功发表在JACS上。

首先作者对反应条件进行了优化，得到了最佳反应条件如下，使用手性双膦配体BDPP时，能以96%ee值得到目标产物。

得到最佳反应条件后，作者对反应的普适性进行了考察，各种芳基碘化物以及醛均具有很好的兼容性，以优异的对映选择性得到相应的手性醇。特别是脂肪族的醛在该反应条件下也是兼容的。

作者通过使用不同构型的配体，选择性的合成了两种不同构型的手性氨基醇化合物。此外，还可以通过两步反应序列快速构建含有手性二芳基甲烷结构的药物，包括奥苯萘平、溴嗪和氯苯丁。以氯帕斯汀为例，以碘苯1v和醛2c为a条件，得到手性二芳基甲醇3vc，产率为93%，ee为95%。然后，用强碱处理3vc和4，通过双分子亲核取代反应取代过程得到高光学纯度的中心止咳药物D-克劳拉斯汀。

接下来，作者对反应机理进行了研究，为了验证是否设涉及自由基机理，首先进行了自由基钟实验，结果表明没有观察到开环产物的生成，这表明，在光氧化还原条件下，醛没有发生单电子还原生成自由基。随后，当在标准条件下使用氘代醛和醛的混合物作为底物时，观察到一个显著的反二次同位素效应(KIE=0.85)(图3b)。这一结果表明，碳与sp2的碳基碳部分再杂交和碳基插入芳基钴是反应速率的决定步骤。此外，作者还研究了配体L1和钴盐的作用模式。在非线性实验中，26产物3aa的ee值与L1的ee值呈良好的线性关系，表明这种还原格氏型加成是由钴/L1配合物1：1的比例催化的(图3c)。这一结果与CoBr2(L1)的单晶结构的结果一致。

总之，肖文精教授课题组实现了第一例光诱导共催化的不对称还原格氏型加成反应。生产了各种手性醇。值得注意的是，该协议具有绿色和温和的条件，安全和简单的操作，以及广泛的底物范围。此外，该方法还成功地应用于手性1,2-氨基的立体发散合成。进一步的机理研究表明，醛的迁移插入到芳基钴物种是还原加成反应的速率决定步骤。

DOI：10.1021/jacs.2c02481