无环全碳四元中心的对映选择性构建是合成有机化学中一个具有挑战性的问题。铱催化的不对称烯丙基烷基化由于其区域选择性，已成为形成无环立体中心的一种强有力的方法。虽然利用这种方法构建三羧基中心的对映选择性已经有了很好的先例，但通过铱催化生成对映富集的全碳四元中心的研究还有待探索。在先前报道的基础上，Carreira最近披露了一种铱催化的过程，该过程可从亲核试剂硅基酮缩醛和亲电试剂叔烯醇中合成富对映体的四元产物(图1A)。作者最近利用线性三取代亲电试剂与掩蔽酰基氰化物(图1B，R = OMOM)和取代丙二腈亲核试剂(图1B，R =alkyl)形成全碳四元中心。

   受这些努力的启发，作者希望将该反应的范围扩大到丙二酸酯亲核试剂，从而形成β-季1，3-二羰基化合物(图1C)。这些产品可以转化为β-季羧酸。虽然丙二酸酯在历史上一直是烯丙基取代反应中的原型亲核试剂，但它们在β-季碳中心的对映选择性构建中的应用仍未得到解决。在此，作者报道了丙二酸酯与1，1′，2-三取代烯丙基亲电试剂的反应，以形成高水平对映选择性的无环季碳中心。

  将以前成功的丙二腈亲核试剂条件应用于该反应是不成功的(表1，条目1)。相反，当使用(S_a)-L1时，使用LiOt-Bu作为碱提供了23%的3a产率(条目2)，而(S_a，R)-L2和(S_a，S，S)-L3表现不佳(条目3和4)。虽然NaOMe未能提高转化率，但使用LiHMDS作为碱将产率提高至46%(条目5和6)。用常用锂盐(如LiBr)代替BEt₃并未导致明显的产物形成(条目7)。同样，使用Yb(OTf)₃导致最低产量(条目8)。ZnI₂与LiOt-Bu协同作用，提高了50%的产率(条目9)。在许多相关的铱催化的烯丙基烷基化反应中，锌盐添加剂已被证明有利于反应性和选择性。13 ZnI₂与HMDS衍生的碱的组合导致高达83%的产率和86%的ee(条目10、12)。最后，将反应温度降低至环境温度21℃,ee增加至97%,以83%的分离产率得到所需产物，没有检测到线性烷基化产物(条目14)。其他的Zn²⁺源表现不佳(条目15-17)。

  根据优化的反应条件，研究了其他丙二酸酯(方案1A)。丙二酸二甲酯以相同的97% ee提供了产物3b，但是产率降低至69%。使用i-Pr (3c)或t-Bu (3d)丙二酸酯，产量减少至54-56%，ee减少至90%。取代的丙二酸酯4a以及其他稳定的碳亲核试剂(4b，4c)在这些条件下是不成功的。以丙二酸二乙酯为最佳亲核试剂，筛选了亲电试剂的范围。烷基化方案适应一系列芳基亲电试剂(方案1B)。2-萘基取代的亲电试剂ee为97%。对位上的吸电子取代基CF₃和NO₂有高产率和高的ee (6a，6b)。给电子的对位取代基也产生了中等至高的产率和优异的对映选择性(8a，8d)。带有色满酮和吲哚衍生片段的杂环支架也是相容的(11a，11b)， 3-吡啶基的对映选择性较差(11c)。阿达帕林可以转化为相应的烯丙基碳酸甲酯，以77%的产率和96%的ee得到10。邻位取代是不耐受的 (12)。此外，用乙基取代亲电试剂的甲基降低了产率至8% (13)。当该取代基为环状时，产率有所恢复，以32%的产率和92%的ee形成产物11a。

然后，作者筛选了烷基取代亲电试剂(2t-2v)。以高达63%的产率形成相应的产物(方案2)。苯乙基取代的化合物14b和香叶基碳酸甲酯衍生的产物14c分别以86%和87% ee合成。在作者之前的研究中，2-甲基丙二腈与苯乙基甲基碳酸酯反应生成15，收率为65%，ee为84%。 Carreira小组报告了用环丙基取代的联烯亲电试剂取代甲硅烷基烯酮缩醛，生成ee为94%的联烯16。

为了探索该技术的合成实用性，以1 mmol规模制备了3a和8b，前者产率为75%，ee为97%，后者产率为59%，ee为96%。皂化脱羧反应以中等收率提供了18(方案3)。雷米厄约翰逊氧化以66%的产率提供了α-季醛19。3a的甲基化以43%的产率产生20。用氢化铝锂彻底还原二酯，得到67%产率的1，3-二醇21。

利用建立的皂化脱羧作用，8b以65%的产率转化为22a(方案4)。随后的费歇尔酯化以69%的产率产生22b。之前，Prasad及其同事在孢子烷醇A-C的正式合成中以外消旋形式制备了22b。通过获得对映体富集形式的22b，作者实现了这些孢子烷醇天然产物的不对称正式合成。

  总之，作者开发了一种通过铱催化的烯丙基烷基化合成高对映富集的无环β-季羰基化合物的新方法。这种转化在温和的条件下进行，并且广泛的烯丙基亲电试剂，包括完全烷基取代的底物。

DOI:10.1021/jacs.2c02960