C-糖苷类化合物在生物化学和药物化学中是很重要的应用成分。通过过渡金属催化的C-H键官能团化，是从简单易得的前体构建复杂的糖苷的有效手段之一。目前已经通过Pd或者是Ir催化实现了芳烃邻位的C-H键糖基化，间位的C-H键糖基化策略还尚未发表。

图1

       芳烃的位置选择性的C-H键官能团化一直是一个具有挑战性的工作。传统的选择性是利用电性的影响，但这也大大的限制了底物的类型。此后，发展出了在导向基团的作用下实现金属-C-H官能团化。近期又发展了通过非共价相互作用和过渡金属催化来实现选择性的C-H键官能团化。主要是利用了分子间氢键、离子对、空间位阻等的影响。

       糖苷类化合物在高温或者酸性条件下容易发生差向异构化和开环反应，因此实现高立体选择性地进行C-H键糖基化反应是比较有难度的。本文兰州大学的梁永民教授在钌催化下成功实现了邻位和间位的C_Ar-H键糖基化反应。

图2

       作者以1a和2a为模板底物对条件进行了筛选。以[RuCl₂(p-cymene)]₂为催化剂，对碱、添加剂和溶剂进行了筛选。分别得到了在邻位取代和间位取代的最佳条件。

图3

       在最佳反应条件下，作者对底物的普适性进行了考察。反应条件为邻位取代的条件时，当芳基吡啶的邻、间、对位存在吸电子或给电子取代基时，都能以很好的立体选择性得到邻位糖基化的产物。苯基吡唑类的底物，以及吡啶上连着杂芳基、萘基或者是稠芳环等都能良好的兼容。换用不同的糖基化物，也能以良好的产率和立体选择性得到邻位取代的产物。

       作者又换用间位取代的反应条件，对底物进行了拓展。同样具有良好的底物普适性。当底物为苯基嘧啶时，以28%的产率得到了单取代的产物，以44%的收率得到了双取代的产物。

       作者还对3a进行了脱保护，以63%的收率得到了5。

图4

图5

       为了深入机理，作者做了一系列的控制实验。氘代实验表明，在碱的作用下，进行了一个可逆的与邻位C-H键发生的环钌化反应。同时，分子间动力学实验表明，C-H键的断裂不是反应的决速步骤。

图6

       当以6作为烷基化试剂在标准条件下反应时，没有得到理想产物，说明糖基化反应是不同于烷基化反应的。自由基钟实验表明，邻位C-H键糖基化反应主要经过C-H键环钌化，氧化加成，还原消除的过程。

       而间位C-H键糖基化反应可能同时经过了自由基和碳正离子的过程，为此作者还做了DFT计算排除了经过碳正离子的过程，认为是一个自由基的机理，同时DFT计算也解释了为什么主要得到α型进攻的产物。

图7

图8

       综上所述，本文在钌催化下首次实现了高区域选择性和立体选择的合成邻位和间位C-H键糖基化的产物。该策略具有广泛的底物普适性。通过控制实验和DFT计算推测，邻位C-H键糖基化是经过氧化加成和还原消除的过程；而间位糖基化经历了一个自由基的过程。同时，DFT计算表明，高的立体选择性是通过空间位阻效应实现的。

Ruthenium-Catalyzed Stereo-and Site-Selective orthoand metaC−H Glycosylation and Mechanistic Studies

10.1002/anie.202205656