Angew. Chem. :简单未保护吲哚、吡咯及常见芳杂环化合物的不对称C-H官能团化

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具有叔碳立体中心的手性偕二芳基结构单元是许多生物活性天然产物和药物分子的核心骨架。近年来,利用金属卡宾对吲哚3-位发生不对称C-H插入构建含有吲哚基团的手性偕二芳基结构已经取得了很大进展, 其中手性Rh(II)、Fe(II)、Pd(II)、Cu(I)、和Ir(III)配合物都能高效实现这种转化。然而,该类方法往往需要对吲哚N-H进行保护,否则反应难以发生,且不利于反应的对映选择性控制。另一方面,相对于吲哚3-位的高反应活性,吲哚2-位的不对称官能团化通常难以实现,文献还没有直接的卡宾不对称C-H插入构建手性偕二芳基结构的报道。







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近日,南方科技大学徐明华教授团队在课题组前期一价铑卡宾化学研究的基础上,发展了一种高效的不对称方法,利用铑(I)/手性双烯配合物催化烯基重氮酯和N-H无保护吲哚的卡宾插入,分别实现了温和的反应条件下简单吲哚的C3和C2位的不对称C-H官能团化,成功构建了一系列具有分子多样性的偕二(杂)芳基甲基取代的手性α,β-不饱和酯类化合物。该方法还首次实现了对简单未保护吡咯、呋喃、噻吩、苯并呋喃等杂芳环化合物的不对称C2-H官能团化。

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在最优条件下,作者对N-H无保护吲哚化合物以及α-芳乙烯基-α-重氮芳酯的适用范围进行了考察,发现反应体系对各类吸电子、给电子基团和位阻基团均具有良好的容忍性,可以以优秀的双键E/Z比(up to 99:1)和对映选择性(up to 99% ee)得到吲哚C3-H官能团化产物。通过向吲哚3-位引入氨基官能团,则可以以同样优秀的立体选择性实现吲哚C2-H不对称官能团化。该策略还适用于无保护的吲哚、吡咯及常见的芳杂环类似物如呋喃、噻吩和苯并呋喃。

作者在对反应进行机理研究中发现,氘代实验结果与之前苯胺的不对称C-H官能团化中得到的次级同位素效应不同,动力学结果表明反应对于重氮和吲哚底物均为零级,而对铑催化剂则是一级,说明反应的决速步可能发生了变化。进一步DFT理论计算揭示:与苯胺底物相比,富电子的吲哚降低了催化循环中碳-碳加成步骤的能垒,还原消除变成了反应的决速步骤,因此导致了不同的同位素效应。

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在该工作中,徐明华教授团队利用一价铑/手性双烯配体的催化体系,实现了烯基铑卡宾对N-H无保护吲哚C3-H的不对称官能化反应,通过对芳杂环上电子密度的微调,并首次实现了对N-H无保护吲哚、吡咯及呋喃、噻吩、苯并呋喃等常见杂环化合物的不对称C2-H官能团化反应,成功构建了一系列高光学纯度的手性偕二(杂)芳基甲基取代的α,β-不饱和酯类化合物,为具有潜在生物活性分子的设计与合成提供了简单、高效的方法。

文信息

Rhodium(I) Carbene-Promoted Enantioselective C−H Functionalization of Simple Unprotected Indoles, Pyrroles and Heteroanalogues: New Mechanistic Insights

Tian-Yi Wang, Xiao-Xuan Chen, Dr. Dong-Xing Zhu, Prof. Dr. Lung Wa Chung, Prof. Dr. Ming-Hua Xu


Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202207008





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