分享一篇发表在Angew上的文章，文章题目为“Optical Control of Proteasomal Protein Degradation with a Photoswitchable Lipopeptide”，本文通讯作者为纽约大学的Dirk H. Trauner教授，莱斯大学的Hans Renata教授，芝加哥大学的Alexander Adibekian教授，慕尼黑工业大学的Michael Groll教授。
Syrbactin类天然产物由2个非天然氨基酸组成的十二元内酰胺环，环外连接一条不饱和脂肪酸或二肽短链。Syrbactins家族成员均表现出明显的抗菌和抗肿瘤活性，前期研究证明了十二元内酰胺环是syrbactins家族化合物的活性中心，而环外的不饱和酸或二肽短链是重要的结构优化位置。作者推测将光转化片段安装在不饱和酸的位置可以调控分子的活性。本研究中作者先合成了系列的PhotoCep1-4偶氮苯化合物，为了评估PhotoCep1-4的光依赖性生物活性，作者首先在HeLa细胞中进行了细胞毒性试验。结果显示，没有发现cepafungin I表现出光依赖性毒性。反式photocep1的效力与未修饰的cepafungin I相当，顺式photocep1的效力降低了3.5倍。将偶氮苯置于离大环更远的位置，如在PhotoCep3中，导致顺式活性增加。这种效应在衍生物PhotoCep4中尤其明显，该化合物以顺式形式产生的活性比其反式形式增加了大约10倍。值得注意的是，顺式photocep4的效力与母体分子cepafungin I相匹配。 接下来，作者进行了蛋白质组学的分析实验，以测试化合物PhotoCep4是否能够光学控制蛋白酶体活性以及蛋白酶体客户蛋白的水平，并评估顺式活性形式是否模仿cepafungin I的下游效应。HeLa细胞用300 nM的PhotoCep4、300 nM的cepafungin I或DMSO处理，并在黑暗中或每4小时365nM的短暂紫外线照射下培养14小时。值得注意的是，在PhotoCep4 (+UV)样品中上调的38个蛋白中，有26个在cepafungin I处理的细胞中也上调，从而说明了这两种化合物表现出基本相同的作用模式。最重要的是，PhotoCep4 (+UV)和cepafungin I的26个共享靶点中至少有20个先前已被鉴定为蛋白酶体的客户蛋白。为了更好地了解PhotoCeps4对蛋白酶体的影响，作者将PhotoCep1和PhotoCep4与酵母20S蛋白酶体形成了共晶，并解析了晶体结构。对配体结构的进一步分析揭示了PhotoCep1和PhotoCep4中脂质长度和光开关位置的差异。在PhotoCep1中，偶氮苯光开关在催化亚基内缺乏相互作用，电子密度在芳环上扩散，从而表明光开关具有柔性的结合模式。相比之下，cepafungin I显示了脂肪链与β6亚基上的极性口袋的相互作用。值得注意的是，在PhotoCep4中，偶氮苯光开关进入了β6亚基中的亲脂口袋，并通过与残基Tyr(-5)、Phe93和Tyr96相互作用而稳定下来。总之，作者开发了系列光控的蛋白酶体降解剂，并通过蛋白组学以及晶体解析初步解释了其工作机制。原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202314791文章引用：10.1002/anie.20231479
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