分享一篇近期发表在 ACS Chemical Biology 的文章，本文的题目是“Selective and Potent PROTAC Degraders of c‐Src Kinase”。本文的核心是开发了靶向降解 c-Src 的 PROTAC 分子。本文的通讯作者是来自美国密歇根大学的 Matthew B. Soellner。
蛋白激酶在细胞信号传导和调控关键生物过程（如增殖、分化和凋亡）中起着至关重要的作用。对一些蛋白激酶进行敲低（如siRNA）或者药物干预（比如激酶抑制剂），二者有时对细胞产生不同效应。这种基因层面上的敲低和药物介入的表型之间的不一致性往往被认为是这些激酶所具有的非催化功能仅能在基因敲除中被破坏。因此，靶向激酶的PROTACs 对降解那些非催化功能的激酶具有重要的意义。c-Src是一种酪氨酸激酶，也是第一个被发现的原癌基因，它经常在癌症中过量表达。尽管机制仍不明确，但抑制c-Src已被证明能减少小鼠乳腺癌的转移；而且基因敲除实验表明，c-Src可以作为许多实体瘤的靶点。但是药物抑制（无论是在临床还是在临床前模型中）导致的表型与基因敲除不同。例如，使用siRNA进行敲低，三阴性乳腺癌（TNBC）和基底膀胱癌表现出增殖和侵袭特性的减少；使用小分子抑制剂（比如，达他替尼、博舒替尼和波纳替尼）的研究未能重现基因敲低实验所观察到的强抗癌表型，并且在临床上也未成功。在TNBC中，c-Src的SH2结构域被证明对肿瘤发生具有重要作用。PROTACs 提供了一种化学敲低的手段，最终实现其催化功能和非催化功能的双阻断。Dasatinib 是有效的 c-Src/Abl 激酶抑制剂，并且研究人员们也开发出了靶向 c-Abl and Bcr-Abl 的 PROTAC 小分子，其中就包括 DAS-6-2-2-6。但研究人员发现 DAS-6-2-2-6 无法有效地降解 c-Src，无论怎么优化柔性的 linker 长度，都不能发挥降解功能。作者们想到近期成功开发的 BTK 抑制剂，其运用了构象约束的哌嗪作为 linker，作者们就将之前柔性 linker 换成了构象约束的 linker，成功得到c-Src的有效降解剂。
由于 c-Src 有“开”和“关”两种状态，作者们之前就其“关”构象设计了 DAS-CHO-II 抑制剂，作者也将此抑制剂加上构象约束的 linker，得到靶向该构象的 PROTACs 抑制剂。与 c-Src 的 siRNA 和 Dasatinib 相比，新的 PROTACs 小分子在癌细胞模型上，具有很好的抑制生长的能力。
本文作者：Zihua Liu
责任编辑：WFZ
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschembio.3c00548
文章引用：10.1021/acschembio.3c00548
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