分享一篇发表在Nature Chemical Biology上的文章：De novo development of small cyclic peptides that are orally bioavailable，通讯作者是瑞士洛桑联邦理工学院的Christian Heinis教授，他的研究方向聚焦于开发合成和筛选环肽大型组合文库的方法。在这篇文章中，作者发展了一种从头开发口服生物可利用环肽的工作流程。
在治疗药物的发展上，小分子口服药物难以靶向具有平滑表面的蛋白，也难以对特定蛋白同源物进行选择性结合。更大的生物制剂可以实现选择性靶向，但需要注射给药。很多研究表明，环肽可以口服，但从头生成靶标特异性口服环肽具有很大的挑战。在这篇文章中，作者将组内此前合成纳摩尔级多肽库的工作流程进行了改进，使得到的多肽在口服给药时具有更好的代谢稳定性。作者采取了两步的组合合成策略，将m种两侧都是巯基的随机线性肽用n种双亲电linker进行环化，形成含有2个硫醚键的产物，这一反应无需纯化，且产物具有较好的代谢稳定性。随后在外周氨基上用o种羧酸进行酰胺化，产生m×n×o种环肽。这两步反应都利用声液滴喷射的方式进行纳升级的液体转移，从而实现在孔板中的小体积组合文库合成。于是作者利用这一流程构建了具有8448个环肽的文库，并以凝血酶为靶标进行了筛选，对抑制凝血酶活性效果前20的苗头环肽进行重新合成和测试。并且，为了确定环肽是否显示出口服可利用性，作者在体外评估了环肽的蛋白水解稳定性、膜通透性和代谢稳定性等特性。结果显示没有一种环肽在所有特性上都具有足够的性能。因此作者在其中活性最高的环肽11的基础上，构建了一个含有168个新型环肽的文库，筛选得到了同时具有较好的蛋白水解稳定性、膜渗透性和凝血酶抑制效果的环肽32，然而其代谢稳定性仍然不足。于是作者利用不同长度的全烃linker代替了环肽32中的2个硫醚键，有效提高了环肽的代谢稳定性。随后作者测试了环肽在大鼠中的口服可利用性，其中最有效的环肽43仅有4.5±2.5%的口服生物利用度。作者希望进一步提高代谢稳定性以增加生物利用度。于是再次基于环肽43构建文库对环肽结构中氯噻吩的替代基团进行了筛选，最终得到的环肽46的口服生物利用度可以达到18.4±1.9%。总而言之，这篇文章通过构建环肽组合文库的方法实现了针对凝血酶的口服可利用的环肽药物的从头开发。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41589-023-01496-y文章引用：10.1038/s41589-023-01496-y
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