分享一篇近期发表在JOC上的研究进展，题为：Mild Sustainable Amide Alkylation Protocol Enables a Broad Orthogonal Scope。该工作中，作者使用磷酸钾作为无机碱，成功实现了温和条件下二级和三级酰胺的制备。该工作的通讯作者是来自加州大学河滨分校的Ana Bahamonde。
酰胺是生物大分子、天然产物、药物等物质中的重要构成单元。胺和酰基亲电试剂的缩合反应是构成酰胺键最直接的方法，占据了制药工业所有反应的16%。除了直接缩合之外，已有酰胺结构的衍生化也是得到目标酰胺结构的有效手段。酰胺的烷基化是得到二级和三级酰胺的潜在方法之一，但已有方法往往需要使用高极性溶剂和强碱。此外，也有通过金属有机催化剂催化的C-N偶联反应实现酰胺烷基化的方法。然而，酰胺对应的N亲核试剂同时也是强的配体，使得还原消除较为困难。并且，金属催化反应对位阻的高度敏感性也限制了这一方法在酰胺烷基化方面的应用。 本工作中，作者使用K3PO4为无机碱，乙腈为溶剂，四丁基溴化铵为相转移催化剂，在50 ℃加热条件下实现了高转化率的酰胺烷基化反应，适用多种酰胺和卤代烃底物。 首先，作者选择苯甲酰胺和苄溴的反应为模型反应，筛选了碱催化剂、相转移催化剂、温度、溶剂等反应条件的影响（图1）。作者所使用的几种碱性盐在有机溶剂中溶解性都较差，因此相转移催化剂的存在可以提高底物的转化率。K3PO4在五种筛选的碱性盐中有最好的反应效果，这可能是因为K3PO4同时具有较强的碱性和较高的溶解度。溶剂方面，THF产率略低于乙腈，而DMSO和DMF的反应效果不佳。此外，向体系中加入2当量的水不会影响反应产率，这表明该反应对水有较好的耐受性。 随后，作者探究了优化后反应的底物适用范围。酰胺为苯甲酰胺不变，更换卤代烃为其他的芳基或烷基溴代烃，甚至是氯代烃，均得到较好的反应效果。但是，对反应活性较低的烷基卤代烃，延长反应时间是必要的（图2）。 一级酰胺底物位阻普遍较小，不同底物的产率普遍在60~70%左右（图3）。该反应同样适用于一级氨基甲酸酯（entry 15）。 本篇工作的亮点在于，对位阻更显著的二级酰胺，苄基化反应均取得了优秀的产率，包括环状内酰胺和氨基甲酸酯。 综上，作者使用K3PO4这一无机碱实现了条件温和的酰胺烷基化，该反应无需使用过渡金属催化剂，可以良好兼容芳基卤代物等对过渡金属敏感的化学结构，同时可以实现二级酰胺的烷基化，具有宽广的底物范围和应用于大规模制备的成本优势。
DOI: 10.1021/acs.joc.2c01028
Link: https://doi.org/10.1021/acs.joc.2c01028
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