设计基于吲哚和MCR的大环化合物作为p53-MDM2拮抗剂

设计大环以基于三指药效团F 19 W 23 L 25拮抗蛋白质 - 蛋白质相互作用p53-MDM2 。通过基于Ugi大环化的基于吲哚的大环化合物的快速一锅合成来完成合成。12种不同的α，ω-氨基酸和不同的吲哚-3-甲醛衍生物的反应提供了独特的大环化合物库，否则难以获得。通过荧光偏振和1 H，15 N HSQC NMR测量筛选用于p53-MDM2抑制的文库证实了MDM2结合。

大环化合物是由12元或甚至更大的环组成的化学实体。据估计，3％的已知天然产物由大环组成。与合成分子中的大环化合物相比，上述发生率仍然是成比例的; 由于这个原因，这些化合物由于其特殊的物理化学性质，它们在生物系统中的作用以及相关的合成挑战而令世界各地的科学家高兴。然而，只有少数合成方法允许收敛和快速进入大的大环化学空间; 大多数情况下，它们的合成是复杂的，多步骤和顺序的。由于这个原因，正在努力利用多组分反应合成大环。

p53蛋白是一种研究得很好的蛋白质，在保护我们的生物体免受癌症侵害方面具有主导作用。发现大多数人类癌症已经突变p53本身或p53途径被抑制。后一组肿瘤保留野生型p53（wt-p53），但其途径被负调节剂（主要是MDM2和MDMX蛋白）灭活。因此，MDM2-p53相互作用抑制剂的设计和合成可以使p53和逆转肿瘤形成。基于我们的知识来拮抗致癌蛋白 - 蛋白质相互作用p53-MDM2 我们设计了大环抑制剂，继续我们以前的工作。本文中，基于Ugi大环化的一锅法报道了基于吲哚的大环合成，其具有容易获得的α，ω-氨基酸。此外，继续我们设计和合成靶向p53-MDM2相互作用的大环化合物的努力，证明了这些基于吲哚的大环化合物的潜力，筛选了它们的一部分，寻找MDM2抑制剂。与之前基于吲哚的大环1相比，采用不同的策略（采用经典的Ugi-4C作为关键反应），这种一锅Ugi大环化导致大环2提供速度（一步纯化步骤一锅法），更好的产率，不需要昂贵的催化剂，如闭环复分解（RCM）反应和大环上更高的复杂性/多样性，例如插入可能改善的杂原子ADMET属性。