神经酰胺运输抑制剂HPA-12的化学酶促合成

已经使用在疏水性离子液体中的有效且高度对映选择性脂肪酶催化的酰化[bmim] [PF 6 ] 开发了标题化合物的化学酶促合成，随后是非对映选择性不对称二羟基化作为掺入立体中心的关键步骤。进一步转化为适当的中间体并随后用月桂酸酰化，得到目标化合物。

关键词： AD mix-β; [bmim] [PF 6 ]; DDQ; HPA-12; 脂肪酶

神经酰胺属于鞘脂（SL）家族，并在内质网（ER）中从头合成[1]。一旦形成，神经酰胺转运蛋白（CERT），一种68 kDa的胞质蛋白，将该化合物递送至高尔基体，以进一步转化为鞘磷脂，鞘磷脂在细胞信号传导途径中起重要作用[2]。在过去的几年中，CERT介导的神经酰胺从ER转移到高尔基体的下调在抗原和抗神经变性治疗研究中得到了越来越多的关注[3-10]。然而，抑制CERT的化学实体很少。2001年，Hanada等人。报道（1 R，3 R） - N.- （3-羟基-1-羟甲基-3-苯丙基）十二酰胺（HPA-12，1，图1），为CERT介导的神经酰胺运送的第1抑制剂[11] 。然而，最初确定的（1R，3R）最活跃的HPA-12立体异构体（化合物1，图1）的构型后来由Berkešet等修改为（1R，3S）构型（化合物2，图1）。人。在2011年[12]。从那时起，HPA-12一直是广泛生物学评价的主题。HPA-12介导的CERT敲低与紫杉醇耐药卵巢癌细胞中细胞死亡的恢复[3]以及UVB照射后神经酰胺诱导的细胞凋亡率增加有关，提示其可能用作抗癌药物。复合。此外，据报道，使用HPA-12抑制鞘脂生物合成可以显着抑制丙型肝炎病毒的复制[4]。在另一项研究中，CERT敲除破坏了果蝇的正常氧化应激反应[5]。最近，已经研究了HPA-12的氟化类似物的BBB渗透性和随后的脑摄取，展示了其在神经退行性疾病中的可能用途[9]。

然而，有限的商业可用性和HPA-12的高成本阻碍了其在涉及CERT抑制的基础研究中的应用。为此，许多小组已经成功完成了HPA-12的合成[13-25]。HPA-12的第一次合成包括[13]由手性锆催化剂催化的三组分不对称曼尼希反应。然而，在最活跃的立体异构体的结构修订后，Kobayashi等人。合成（1 R，3 S）-HPA-12（2，图1），在水中使用Zn催化的不对称Mannich型反应，并通过X射线晶体学明确地确定修正的配置[14]。（1 R，3 S）-HPA-12（2）的其他合成采用手性池方法[15,16]，结晶诱导的不对称转化[17]，γ-芳基-γ-氧代-β的非对映选择性还原- 氨基醇[18]，肟与烯烃的环加成[19]，对映选择性羰基还原，然后是有机催化的α-胺化反应[20]，来自（S）-Wynberg内酯的串联方法[21]，手性钌催化的N - 1,2-异恶唑烷的去甲基重排[22]，金（I）催化炔丙基N的环化反应- 羟胺[23]，来自手性亚磺酰亚胺的β-亚磺酰胺酮[24]，以及3,6-二氢-1,2-二恶英的Kornblum-DeLaMare / aza-Michael反应，然后进行非对映选择性还原[25]。这些方法中的大多数使用原料或催化剂，这些原料或催化剂不可商购，并且还需要操作要求严格的反应条件。因此，需要开发一种简单，有效且廉价的HPA-12合成。我们对开发抗癌剂的兴趣也促使我们开发了一种新的实用的对映选择性合成2 [26-29]。

为了实现我们的目标，我们特别注意使用高产率的反应获得2，并且可以在简单的反应条件下用市售和廉价的材料/试剂进行。在这方面，生物催化反应提供了绿色和可持续的替代途径，以开发具有不同立体化学特征的药物的不对称合成[30-33]。我们小组一直在使用脂肪酶进行几种生物活性分子的化学酶合成[34-39]。PhCH（OH）的患病率为2在许多其他生物化学品中，我们注意到制定对映选择性脂肪酶催化的转乙酰化策略以获得带有指定手性片段的合适分子。