区域选择性加成格氏试剂于Ñ -acylpyrazinium盐：取代的1,2- dihydropyrazines和Δ的合成5 -2- oxopiperazines

将对格氏试剂的区域选择性添加到单 - 和二取代的N-酰基吡嗪鎓盐中，提供适度至优异产率（45-100％）的取代的1,2-二氢吡嗪。在酸性条件下，这些1,2- dihydropyrazines可以转化为取代的Δ 5 -2- oxopiperazines提供朝向它们的制备的简单且有效的方法。

关键词： N-酰基吡嗪盐; 1,2- dihydropyrazines; 格氏试剂; Δ 5 -2- oxopiperazines; 区域选择性添加

吡嗪和哌嗪环系统是大量生物活性分子中的关键结构元素[1-6]。含有这些支架的化合物显示出作为抗癌剂[2-5]，钠通道阻滞剂[5]，并且还显示出抗病毒活性[7]。由于它们出现在一系列具有生物活性的小分子和天然产物中，因此进入这类特殊结构的有效合成途径将是非常有益的[7,8]。其合成的一种方法涉及向活化的吡嗪中加入亲核试剂。我们最近表明3-烷氧基取代的N.-cylpyrazinium盐可以通过三丁基氢化锡选择性地还原，得到1,2-二氢吡嗪，产率很高[9]。还有其他报道涉及在吡嗪盐中加入TMS-乙烯酮缩醛[10-12]。发现双（三甲基甲硅烷基）乙烯酮缩醛双偶亲加成用氯甲酸甲酯活化的吡嗪可以得到中等收率的多环γ-内酯[3,10,11]。Garduño-Alva及其同事的工作证明，这些TMS-乙烯酮缩醛可以区域选择性地加入到取代的N-三氟吡嗪盐中，也可以产生γ-内酯[12]。

Grignard试剂已被用作各种N-酰基活化的吡啶的亲核试剂，用于生产天然产物和生物活性小分子[13-20]。令我们惊讶的是，没有关于格氏试剂亲核加成到N-酰基吡嗪盐的报道。文献检索显示该有机金属试剂与吡嗪N-氧化物反应，以一步法合成N - Boc 保护的N-羟基取代的哌嗪，收率良好[6]。加入2-氰基-6-吗啉基吡嗪后，观察到甲基碘化镁[21]。作为我们继续探索合成效用的一部分Ñ -acylpyrazinium盐，本文我们报告的区域选择性加成格氏试剂以单的和二取代的Ñ -acylpyrazinium盐向1,2- dihydropyrazines合成和Δ 5 -2- oxopiperazines。

我们的旅程开始于首先使用DCM作为溶剂，使2-甲氧基吡嗪与氯甲酸苯酯反应，生成N-酰基吡嗪盐2。接着，在-41℃下加入苯基溴化镁的THF溶液。搅拌60分钟后，分离出二氢吡嗪3a，收率为40％（条目1，表1）。最初的低产率促使我们将格氏溶剂从THF转换为DCM。使用Andersson和co-wokers [22]的改进反应条件，在-41℃下将DCM中的苯基溴化镁加入到2中，35分钟后，仅以32％的收率分离出二氢吡嗪3a（条目2，表1））。较低的产率似乎是由Grignard攻击N-酰基盐2的羰基导致形成苯甲酸苯酯引起的。当使用甲苯作为溶剂时，分别得到3a和酯，收率分别为41％和39％（条目3，表1）。将溶剂改变为乙醚显示3a的产率没有改善，但是当使用THF时，产生了87％的优异产率（条目4和5，表1）。

在THF中的格氏试剂。b孤立的产量。c作为溶液在DCM中加入格氏试剂。d PhCO 2 Ph（39％）也被分离。分离痕量的酯副产物PhCO 2 Ph。

基于我们之前开发的单取代吡嗪盐的选择性氢化锡还原[9]，我们期望格氏试剂区域选择性地加入1,2-二氢吡嗪3a。DFT计算支持以下观察结果：我们获得的分离的区域异构体是热力学上有利的1,2-加成比1,6-加成的结果[9]。还有研究表明，TMS-乙烯酮缩醛选择性地加入N-三氟吡嗪盐[12]。11 H NMR分析通过显示C3的甲氧基的3.89和3.84ppm的旋转异构体对，以及在C2的质子的5.89和5.58ppm的旋转异构体对和在6.17,6.15ppm的旋转异构对的双联体显示旋转异构对。对于C5和C6的两个乙烯基质子，分别为6.68,6.63ppm。该结果与我们的观察一致，即亲核试剂比1,6-加成更有利于1,2-加成[9]。未观察到1,6-二氢吡嗪的形成。

鉴于THF被确定为最佳溶剂，我们寻求将Grignard添加剂的范围扩大到各种单 - 和二取代的N-酰基吡嗪盐（图1）。由于苄基或甲基氯甲酸酯以非常低的产率生产产物，因此氯苯酸甲酯是本研究的首选酰化剂。显示各种烷基格氏试剂区域选择性地加成甲氧基取代的盐，得到二氢吡嗪，产率范围为48％-73％（图1，化合物3b - g）。含有吸电子和给体基团的芳基格氏试剂以中等收率得到所需的取代产物（图1，化合物）3h - j）。对苄氧基 - 或对 -甲氧基苄氧基（PMB） - 取代的吡嗪盐的格氏加成的检测导致获得二氢吡嗪，其产率与甲氧基盐相当（图1，化合物4a，b和5）。

图1： 格氏试剂向单 - 和二取代的吡嗪盐的区域选择性添加（产率是指分离的产率）。

接下来，我们将二取代的N-酰基吡嗪盐用于该反应。基于我们对单取代底物的结果，预计会发生格氏试剂的1,2-加成。当芳基是存在于环上，制造以良好产率范围为78-100％三取代dihydropyrazines（图1，化合物6，图7a，b和12）。在吡嗪盐上用乙基或苄基取代烷基，得到10和11的产率为81％（图1））。反应格利雅与供电子性的烷氧基取代的吡嗪鎓盐给了我们在中度到的45-88％良好产率的所需二氢吡嗪（图1，化合物8，图9a，b），而产生的吸电子酯基的存在13，收率49％。

在手的取代的1,2- dihydropyrazines，我们接下来想证明用于合成取代的Δ它们的有用 上一篇文章 : 金催化的乙烯环丙烷化 下一篇文章 : 6'-二氟[4.3.0]双环-DNA的合成