铜催化的氟烷基化丙酮酸与二甲基锌的不对称甲基化

在带有手性膦配体的铜催化剂存在下，用二甲基锌作为甲基化试剂显示了氟烷基化丙酮酸盐的催化不对称甲基化。这是第一个用CF 3，CF 2 H，CF 2 Br和n -C n F 2 n +1（n）合成各种α-氟烷基化叔醇的催化不对称甲基化反应= 2,3,8）具有从高到高的产率和对映选择性的基团。手性膦配体的磷原子上的轴向主链和取代基严重影响对映选择性。此外，发现简单的全氟烷基化酮的甲基化仅通过不含铜的手性膦促进。

关键词： 不对称甲基化; 手性膦配体; 铜催化剂; 二甲基; 三氟丙酮

将氟原子引入有机化合物在具有独特生物和物理化学性质的铅候选物的发现中起着重要作用[1,2]。因此，开发用于引入氟化片段的新型合成方法，如三氟甲基（CF 3），二氟甲基（CF 2 H）和二氟亚甲基（-CF 2 - ），引起了合成有机化学家的极大关注。[3-6]。在这些方法中，包括我们在内的许多研究人员研究了光学活性α-三氟甲基化叔醇的催化不对称合成[7,8]。在这些情况下，市售和通用的三氟甲基源之一，三氟丙酮酸，已用于各种催化不对称碳 - 碳键形成反应，有效地提供高对映选择性的α-三氟甲基化叔醇[9-19]。在过去的十年中，我们还研究了在手性路易斯酸络合物存在下使用三氟丙酮酸作为亲电试剂的几种催化不对称反应[20-27]。然而，手性α-三氟甲基化叔醇通过三氟丙酮酸甲基化的合成方法是非常有限的，尽管迄今已报道了几种带有这种手性三氟甲基化部分的候选药物[7,28-30]。。2007年，Gosselin和Britton等人。据报道，用（R）-BINOL介导的有机锌酸盐作为手性甲基化试剂处理三氟丙酮酸乙酯（1a），得到中等对映选择性的相应甲基化叔醇2a（方案1，反应1）[31]。还报道了酶对外消旋α-三氟甲基化叔醇2a的动力学拆分以高对映选择性得到相应的醇2a（方案1，反应2）[32]。然而，没有关于三氟丙酮酸的催化不对称甲基化的报道。在本文中，我们公开了通过手性铜催化剂将三氟丙酮酸衍生物作为亲电试剂和二甲基锌作为甲基化亲核试剂的催化不对称甲基化。该方法也适用于带有CF 2 H，CF 2 Br和n -C n F 2 n +1（n = 2,3,8）的各种α-氟烷基化叔醇的不对称合成。