微波辐射下“一锅法”合成吡唑并嘧啶酮

已经建立了用于微波辅助合成取代的吡唑并[1,5- a ]嘧啶酮的简单一锅法，所述吡啶并[1,5- a ]嘧啶酮是许多生物活性和药学相关化合物中的核心支架。在2和5位可容许多种取代基，包括官能化芳基，杂环和烷基。

关键词： 微波辅助合成; 氮融合杂环; 一锅; 嘧啶

吡唑并[1,5- a ]嘧啶酮是一种稠合的含氮杂环系统，由于其作为许多生物活性和药学上相关化合物的基本核心支架，以及它与嘌呤的结构相似性而备受关注[1- 4]。吡唑并[1,5- a ]嘧啶酮衍生物已用于抗击多种疾病，包括癌症[5]，病毒感染[6-8]，肥胖[9]和囊性纤维化[10]（图1））。正是这些药理学特性，加上制药和精细化学工业对利用更清洁和更有效的技术的合成工艺的兴趣，这促使人们寻求改进的合成方法来生成它们。

因此，已经鼓励合成有价值化合物的策略，例如使用一锅法合成和/或过程的吡唑并[1,5- a ]嘧啶酮，并且已经成为许多合成化学家的主要焦点[11]。。因此，制备支架的方便且通用的方法将对制药工业具有重要意义。在此，我们报道了这种简单合成官能化吡唑并[1,5- a ]嘧啶酮的策略，该策略采用一锅微波辅助方法。

已经开发了许多合成方法用于合成特殊的氮 - 稠合双环系统，例如吡唑并[3,4- b ]吡啶，吡唑并[1,5- a ]嘧啶和吡唑并[1,5- a ]嘧啶酮。[12-18]。用于生成吡唑并[1,5- a ]嘧啶酮的大多数方法采用两步法，首先需要合成和分离中间体5-氨基吡唑，然后与适当的β-二羰基化合物反应[1-4,19-29]。Aggarwal等人最近的一篇非常好的评论。包括5-氨基吡唑在合成一系列吡唑嗪中的用途和多功能性[30]。

作为基于吡唑并嘧啶酮支架开发新型生物活性化合物的研究的一部分，我们试图开发一种简单的一锅法合成氮 - 稠合双环体系。为了建立这种一锅法合成的反应条件，我们首先寻求微波辅助生成中间体5-氨基吡唑的一般反应条件。一旦建立，可以扩展该方法以产生吡唑并[1,5- a ]嘧啶酮的一锅法合成。

制备5-氨基吡唑的典型方法需要在肼[1-4,19-29]存在下常规加热适当的β-酮腈，Rao等人。[31]和Bagley等人。[32]报告微波辅助协议，前者需要酸催化剂。为了进行溶剂筛选，我们选择β-酮腈1a作为模型底物并使其与肼反应，使用150℃的恒定温度和5分钟的反应时间。溶剂筛选的结果可以在表1中找到，产物5-氨基吡唑2a的产率高在所有情况下。正如所料，与常规加热相比，在微波条件下观察到反应时间的显着改善（表1，条目7,8和9）。随后选择甲醇作为选择的溶剂，因为与乙腈相比产生更高的产率和更低的成本。然后改变温度和时间，发现温度和时间的最佳组合为150℃，持续5分钟（表2，条目5）。