从邻二硫缩醛取代的二芳基甲醇中选择性除去仲羟基

我们提出了邻 -1,3-二噻烷基芳基（芳基）甲醇的成功脱氧反应，其能够在还原条件下在1,3-二噻烷基部分存在下选择性除去仲羟基。对于未取代的和取代的芳基（通过富电子基团），该反应在二氯乙烷或苯中用ZnI 2 / Na（CN）BH 3很好地进行。这导致甲酰基保护的二芳基甲烷，其在新药物和光电子材料的合成中具有潜在的应用。这种合成方法可以访问各种功能化的邻位-1,3-二噻烷基芳基（芳基）甲烷的产率为26-95％，推荐用于含硫原子的底物，其中过渡金属诱导的反应失败。

关键词：二芳基甲烷; diarylmethanols; 1,3-二噻烷; 选择性减少; 氰基硼氢化钠; 碘化锌

在过去的几十年中，二芳基甲烷，如I - IV和具有二芳基甲基基序的环状化合物，如鬼臼毒素（V）和拉索昔芬（VI），已成为生物活性分子感兴趣的主题（图1）[1]。从天然来源分离的二芳基甲烷衍生物显示出抗菌[2]，抗雌激素和抗肿瘤发生（I）[3-5]或血管舒张活性（II）[6]。据报道，其他一些是HIV-1整合酶抑制剂和细胞[7]或抗结核药物（III）的病毒复制）[8,9]。各种基于二芳基甲烷的分子，如托特罗定（IV）[10]，鬼臼毒素（V）[11]和拉索昔芬（VI）[12]已被用于治疗膀胱过度活动症，外生殖器疣和骨质疏松症（图1）。二芳基甲基基序在杯芳烃[13]和邻环丙烷[14]的超分子结构中也起着关键作用。

[1860-5397-14-105-1]

图1：基于二芳基甲基部分的生物活性二芳基甲烷和市售药物的结构

一种特殊的邻羰基取代的二芳基甲基支架存在于芳香环化脱水的关键底物中，也称为Bradsher反应[15]，其导致稠合的多环芳烃[16-19]。这种类型的反应在有机光电子材料的合成中得到应用[20-22]。

金属催化的交叉偶联反应（例如，Suzuki-Miyaura，Stille，Kumada，Hiyama或Negishi偶联）在二芳基甲烷的制备中起关键作用。然而，尚未报道涉及含硫部分的反应（方案1）[1]。值得注意的是，在某些条件下，含有1,3-二噻烷部分的底物的Pd催化的交叉偶联反应是可行的，如2-芳基取代的1,3-二噻烷的2-芳基化的情况。然而，在2-苄基取代的1,3-二噻烷的情况下，观察到串联消除/ 1,3-二噻烷开环，然后形成Pd催化的C-S键[23]。

二芳基甲烷也在芳烃与主要苄醇，芳基缩醛和苄基酯的Friedel-Crafts反应中获得[1]。苄基氟化物（在催化量的三氟乙酸[24]存在下在1,1,1,3,3,3-六氟异丙醇中）以及三氟甲苯（用于由铝离子催化的加氢脱氟Friedel-Crafts烷基化[25]）是有趣的，醇，缩醛和酯的替代底物。

用于合成二芳基甲烷的一大组合成方法是用氢化物源对仲二芳基甲基醇进行脱氧。这些反应需要通过布朗斯台德酸或路易斯酸激活初步的C-OH键。最近已采用几种试剂系统来实现这一目标，包括：NaBH 4 -CF 3 COOH [26]，ZnI 2 -NaBH 3 CN [27]，HI-P red [28]，H 3 PO 2 -I 2 [ 29,30]，Mo（CO）6 -Lawesson试剂[31]，PBr 3[32]，BF 3 ·Et2 O形二丁基醚[33]和硅烷（SI-H）中的各种路易斯酸的存在下：B（C 6 ˚F 5）3 [34-36] ，含3[37,38]，H 3 [PW 12 O 40 ]× n H 2 O [39]，Ca（NTf 2）2 [40]，Bi（OTf）3 [41]，Sn（IV） - 蒙脱土[42]和PdCl 2 [43]。有趣的是，Seto等人。报道称Et 3 SiH-CF 3COOH，TMSCl / NaI未能降低二杂芳族体系中的仲OH基团，并且H 2 / Pd / C-ZnBr 2的还原非常缓慢[32]。另一方面，使用专利文献[44]中报道的Et 3 SiH-CF 3COOH系统，一些刚性二芳基甲醇成功地还原成苯并[ b ]茚并[2,1- d ]噻吩。

二苯甲酮也被使用超临界iPrOH在350℃ [1]，BF 3 ·OEt 2 / H 2 O [33]和PhSiH 3 / MoCl 2 O 2（H 2 O）2 [45]还原为二芳基甲烷。

二芳基甲醇的还原脱氧反应通过碳阳离子物质进行，所述碳阳离子物质通过布朗斯台德酸或路易斯酸的醇的质子化或络合形成。因此，带有给电子取代基的二芳基甲醇（EDG =甲基，甲氧基）比在（杂）芳基部分上具有吸电子基团（EWG = CF 3，C（O）OR）的二芳基甲醇降低得快得多。因此，在这些情况下观察到产量急剧下降[32,33]。据报道，芳基部分的邻位取代基在还原过程中产率较低[33]。。此外，在酸性条件下的OH还原不能在其他敏感官能团存在下进行。例如，醚裂解和脱卤（I但不是Cl和Br）是常见的副反应，这是由于产生碳阳离子物质所必需的高酸度或由于使用强烈还原反应条件[28-30,46- 52]。在这种情况下，严重的挑战仍然是从醇Ar 2CH（OH）中选择性地和直接地除去OH基团而没有过多的副反应。特别是在存在其他功能的情况下，例如当还原敏感的邻位时-1,3-二噻烷基与一个芳基部分连接，可以预期副产物。由于氧和硫的化学相似性，来自周期表的主族VI的两个相邻杂原子，此任务另外难以实现。硫的原子半径比氧的长，应该使C-S键比C-O键更弱并且更具反应性，因此先验优先发生前者的还原[53-55]。

据我们所知，没有关于在正-缩醛或邻- 硫缩醛官能团存在下选择性还原二苄基羟基的文献报道。这种降低可以获得新系列的邻甲酰基保护的二芳基甲烷以及它们的甲酰基修饰的衍生物，这些衍生物是在1,3-二噻烷基基团用一种可用方法脱保护后获得的[56]。

在这里，我们提出了选择性和有效还原邻 -1,3-二噻烷基芳基（芳基）甲醇的第一个例子，使用ZnI 2 -Na（CN）BH 3还原产生邻 -1,3-二噻烷基芳基（芳基）甲烷。系统（方案1）。碘化锌的使用在该系统中是至关重要的。它是Lau等人首次在二氯乙烷中使用。减少芳基酮，醛，苄基，烯丙基和叔醇，包括二芳基甲醇（二苯甲醇）还原为二芳基甲烷（二苯基甲烷）的第一个例子[27]。

[1860-5397-14-105-I1]

方案1：二芳基甲醇的各种合成方法（文献综述和本工作）