新型单元B cryptophycin类似物作为靶向治疗的有效载荷

Cryptophycins是天然存在的细胞毒素，具有很大的化疗潜力。由于靶向治疗为癌症的治疗提供了新的观点，因此需要含有用于与归巢装置缀合的官能团的细胞毒性剂的新有效类似物。我们描述了三种新的B单元加密霉素类似物的设计，合成和生物学评价。单元B D-酪氨酸类似物的O-甲基被O-（烯丙氧基乙基）部分，O-（羟乙基）或O-取代。（（叠氮基乙氧基）乙氧基）乙氧基乙基）取代基。虽然前两者在亚纳摩尔范围内保持细胞毒性，但三甘醇间隔基与末端叠氮化物的连接导致完全丧失活性。新型cryptophycin类似物与β-微管蛋白的对接研究为观察到的细胞毒性提供了理论基础。

关键词： cryptophycin; 细胞毒剂; 新型有效载荷; 微管蛋白抑制剂; 肿瘤靶向

Cryptophycins是天然存在的环状缩肽，首先从蓝藻Nostoc sp中分离出来。ATCC 53789于1990年[1]。Cryptophycins靶向微管蛋白，特别是长春花属结构域的肽位点。它们阻止微管形成，抑制它们的组装，因此是抗有丝分裂剂[2,3]。它们的高细胞毒性促使多种研究最初集中在全合成和结构 - 活性关系上[4-20]。这项工作导致了cryptophycin-52的鉴定，这是一种高度生物活性的cryptophycin-1类似物（图1）。

Eli Lilly将cryptophycin-52纳入临床试验。虽然几乎一半的患者从治疗中获益，但神经毒性副作用迫使终止临床试验[21-23]。为了克服cryptophycin-52的副作用并更好地理解生物活性的基本结构，已经进行了许多结构 - 活性关系研究[24-35]。然而，与cryptophycin-52一样，新的类似物对癌细胞没有选择性，使得它们不比其亲本更好。

近年来，细胞毒性剂的靶向递送已成为解决选择性问题的非常有前景的方法[36-40]。Cryptophycin-52和许多类似物缺乏可寻址的基团以将毒素与归巢装置结合。出于这个原因，开发了含有允许结合归巢装置的官能团的新类似物[41-46]。这些功能化类似物中的一些最近已用于制备抗体 - 药物偶联物（ADC）和肽 - 药物偶联物（PDCs）[46-51]。然而，仍然强烈需要具有维持活性的新型隐蛋白类似物，其含有允许缀合至归巢装置的合适官能团。Cryptophycin-1在单元B的芳环中含有甲氧基，它是D-酪氨酸的氯化衍生物。已经研究了单元B的不同链，尽管甲氧基的延长仍然是未知的。因此，在目前的研究中，我们开始合成在单元B的酚羟基上含有不同取代基的新型cryptophycin类似物。我们打算研究是否保留了母体化合物的高生物活性，从而构建了ADC和PDC也是可行的。该制备可以使用无痕可切割接头进行，所述接头对肿瘤的独特生理学敏感，具有增强的特定酶的水平和活性。有效负载和接头之间的连接至关重要，因为它的稳定性可以显着改变释放，从而改变化合物的活性。出于这个原因，设计所包含的官能团时考虑为未来的缀合物提供适当的稳定性和活性。