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对映选择性相转移催化1-甲基-7-甲氧基-2-四氢萘酮的烷基化:dezocine的有效途径

为了制备不对称的(R) - (+) - 1-(5-溴戊基)-1-甲基-7-甲氧基-2-四氢萘酮(3a),dezocine的关键中间体,制备了17种金鸡纳生物碱衍生的催化剂。筛选1-甲基-7-甲氧基-2-四氢萘酮与1,5-二溴戊烷的对映选择性烷基化反应,鉴定出最佳催化剂(C7)。此外,进行烷基化的优化,使得该方法变得实用和有效。

关键词: 烷基化; 不对称催化; 辛可尼; 地佐辛


对映体纯化合物的制备已成为药物合成的严格要求[1]在这种情况下,由于环境,操作和经济效益,不对称催化可能是合成活性药物成分(API)最有吸引力的方法之一。

地佐辛,(5 - [R,11级小号,13 小号)-13-氨基-5-甲基5,6,7,8,9,10,11,12八氢-5-甲基-5,11- methanobenzocyclodecen -3- -ol(1方案1)是阿斯利康公司开发的典型阿片类镇痛药,最近在中国广泛使用。由于其有效性和安全性[2,3],它将具有非常好的营销前景。然而,dezocine的成本非常高,因为商业合成过程涉及传统的分辨率[4,5]:1-甲基-7-甲氧基-2-四氢萘酮(2)与1,5-二溴戊烷的烷基化得到了设计(R) - (+) - 1-(5-溴戊基)-1-甲基-7-甲氧基-2-四氢萘酮(3a))和等量的小号 -异构体3b中,两个图3a3b中经历以下的环化,肟化和还原,然后,(5 - [R,11级小号,13 小号)-3-甲氧基-5-甲基-5,6- ,7,8,9,10,11,12八氢-5,11- methanobenzocyclodecen-13胺(6A)和(5 小号,11 - [R 13 - [R)-3-甲氧基-5-甲基-5,6- 用L-酒石酸和D-酒石酸将7,8,9,10,11,12-八氢-5,11-亚甲基苯并环庚烯-13-胺(6b)分离两次(方案1)。

[1860-5397-14-119-I1]

方案1: 通过拆分合成地佐辛。


金鸡纳生物碱衍生的季铵化合物的相转移不对称催化已成为工业界和学术界立体选择性合成的主题之一[6-9]据报道[10]在两相体系N - (三氟甲基苄基)溴化喹啉催化下烷基化2得到对映选择性产物3a,尽管产物的ee值为60%,由1确定。1 H NMR。到目前为止,没有发现关于2a的立体选择性烷基化的进一步报道(对非立体选择性烷基化一些报道2中引用给予[11,12])。本文对几种金鸡纳衍生的相转移催化剂进行了筛选,研究了催化剂的结构 - 活性关系。此外,已经进行了优化以使该过程高效。


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