评估设计统一的多步骤连续流合成平台的可能性

复杂分子的多步流合成在过去几年中获得了动力。各种反应类型和条件已在一个平台上无缝集成，包括在线分离和监测。除了仅被视为传统“一锅法合成”的“流动版本”之外，多步流合成已成为创建新分子库的下一代工具。在这里，我们将更加“工程化”地研究开发“统一多步流合成平台”的可能性。考虑到文献中已报道的4种不同类别的药物，对各种情景进行了详细分析。还详细讨论了自动化和受控平台需要处理的可能复杂性。提出了三种不同的设计方法：（i）一次一个分子，（ii）一次多个分子和（iii）控制论方法。每种方法都会导致不同的合成阶段以及不同的合成规模的轻松整合。虽然人们可能期望这样的平台像“无人驾驶汽车”或“机器人化学家”或“变压器”那样运行，但实际上，这种设想的系统将比这些例子复杂得多。

关键词： 自动化; 连续流动合成; 控制论; 多步流动合成; 统一平台

流动化学现在被视为合成简单有机化合物[1-6]，复杂大分子量药物[7-12]，聚合物材料[13-15]，纳米材料（金属，双金属，复合材料，金属氧化物等）[16-18]，催化剂[7,19]等近年来，该工具的应用范围已经扩展到合成涉及多个反应步骤的高价值药物，包括分离方案[8] ，9,20]。在流动中合成的大量有用分子也有助于将复杂的合成与精细工程相结合，使系统完全自动化[9,20]。流动化学从优异的传热和传质速率以及快速混合中获益，这在传统合成模式的情况下是不可能的[21]。通常，连续流动合成旨在以固有动力学进行反应。这有助于使反应器具有较小的体积，使其本身更安全。由于加工量低，固有反应速度快，无需人工干预，因此可以在更高的温度下进行危险反应和反应，这是常规方法无法实现的[22,23]。自动化流量合成方法还可显着降低人工成本，并且操作可以持续很长时间而不会出现任何中断或显着的维护停机时间[9,20]。在流动合成中已经进行了许多反应，并且显示出比常规合成更好[24-27]。表1中给出了成功证明的包括来自文献的各种反应的多步流合成的实验装置的一些实例。

表1： 来自文献的反应和相应的流动合成设置。

反应名称和流程设置
格氏反应 [28]
柯蒂乌斯重排 [29]

坎尼扎罗氧化反应 [31]

Biginelli的反应 [32]

单步方法在评估连续流合成中的概念方面是有用的。然而，由于任何精细化学品或药物或农业化学化合物的合成涉及一系列反应以及若干单元操作，通过仅使一个工艺步骤连续不会在总效率，经济性和操作时间方面产生太大影响。因此，流动合成在提高产品质量和减少环境影响方面做出了标记，尽管仅用于单一反应。这也有助于理解流动合成的安全相关问题，甚至有助于研究操作参数（即流速，温度，压力，pH等）和设计参数（即混合，传热，传质）的影响。 ，分散等），这有助于开发反应堆选择协议和更安全的集约化窗口，以实现连续运行。随着时间的推移，甚至过程控制结构也在针对特定类型的实验装置进行了演变，甚至还对自动化自我优化平台进行了测试[33]。自然演化是多步流合成的原型。在线分离的整合使合成社区的信心领先一步[21,34,35]。与此同时，在线分析技术也被用于在线测量和表征[36-38]。多步流动合成是有机合成实践中的重要里程碑。最近，有关特定靶分子的多步流合成的出版物数量明显增加[26,39]。表2显示了一些使用多步合成法合成的药物。多步流合成方法具有取代传统合成方法的能力。它涉及许多单元操作，也是为了真正利用流动化学的好处而不断操作，这不是一件容易的事。