具有纳摩尔对乙酰胆碱酯酶抑制活性的3-氨基香豆素-N-苄基吡啶偶联物的合成

合成了一系列通过酰胺键连接与N-苄基吡啶鎓部分缀合的3-氨基-6,7-二甲氧基香豆素，并评价了它们的乙酰胆碱酯酶抑制活性。许多苄基吡啶鎓衍生物显示出有效活性，其抑制浓度（IC 50）值在纳摩尔浓度范围内。其中，含2,3-二氟苄基吡啶鎓的化合物是最有效的抑制剂，IC 50值为1.53±0.01nM。对接研究表明，合成的化合物通过双重结合位点机制抑制靶酶，其中香豆素部分与外周阴离子位点结合，而N- 苄基吡啶鎓残基与酶的催化阴离子位点结合。

关键词： 乙酰胆碱酯酶抑制剂; 3-氨基香豆素; N-苄基吡啶鎓; 双重结合位点抑制剂; 合成

越来越多的国家正面临着老年人口的快速增长。许多国家（如中国，日本和泰国）的出生率低于理论上替代后代所需的数量，导致人口老龄化[1]。根据联合国的一份报告，到2050年，60岁以上的人口预计将增加一倍以上，从2017年全球的9.62亿增加到2050年的21亿，并超过年轻人的数量。随着人们年龄的增长，他们容易受到与衰老相关的健康问题的影响，例如关节炎，心脏病，癌症，糖尿病和阿尔茨海默病，所有这些都可能降低生活质量。老年人常见的老年痴呆症可由阿尔茨海默病（AD）引起 - 一种进行性神经退行性疾病。阿尔茨海默氏症协会报告称，65岁以上的人中有一人患有AD [2]。根据这份报告，2015年全世界约有4680万人患有痴呆症，预计这一数字在2030年达到7500万，在2050年达到1.315亿.AD是一种无法治愈的慢性疾病; 大多数现有治疗方法仅延迟AD的发作或进一步发展。

在目前用于治疗AD的假设中，负责降解神经递质乙酰胆碱（ACh）的乙酰胆碱酯酶（AChE）的抑制是最广泛接受的假设。AChE抑制可以增加突触间隙中的ACh水平，然后减轻AD患者的认知缺陷。新型乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEIs）的设计主要基于双结合位点策略，其中设计的分子同时结合AChE的催化阴离子位点（CAS）和外周阴离子位点（PAS）中存在的氨基酸残基。 。CAS位于狭窄的峡谷深处，负责ACh水解。另一方面，PAS位于活动部位峡谷的入口周围，并且在到达活动部位之前负责瞬时底物结合。特别是PAS通过形成稳定的AChE-Aβ复合物在AD患者的β-淀粉样蛋白（Aβ）原纤维形成中发挥关键作用[3,4]。因此，这些类型的作用可使它们成为AD治疗的潜在治疗剂。杂合化合物如石杉碱甲他利林杂交种[5]，多奈哌齐 - 他克林杂交相关衍生物[6,7]和具有双重结合位点特性的他克林 - 吲哚杂交种[8]表现出有效的AChE抑制活性。此外，已报道与各种侧链部分[9-11]以及苄基吡啶鎓部分[12-14]连接的香豆素化合物为双重结合位点AChE抑制剂。最近我们报道了香豆素衍生物的AChE抑制活性，与吡啶鎓侧链缀合的东莨菪素（图1）[15]对接研究显示该化合物的东莨菪素部分与PAS中的氨基酸残基结合，而N-苄基吡啶鎓部分与AChE的CAS中存在的那些结合。为了开发有效的AChE抑制剂，我们感兴趣的是氨基香豆素作为东莨菪素的替代物，因为前者中存在可能与该酶结合的氨基。在此，我们报告了我们在通过酰胺键与苄基吡啶鎓部分连接的3-氨基香豆素的合成，生物学评价和分子对接方面的进展。