β-氨基酰胺氨基酰化/多米诺骨架化合成官能化β-酮酰胺

乙二胺衍生的β-烯氨基酰胺在与N-保护的氨基酸的C-酰化反应中用作酰胺烯醇合成子的等价物。所获得的中间体的多元醇断裂产生官能化的β-酮酰胺，其侧链带有保护的氨基。

关键词： 氨基酸; C-酰化; 多米诺骨牌反应; 烯胺; 烯胺; 酮酰胺; 复古曼尼希

酰胺烯醇化物的酰化是β-酮酰胺的主要合成方法之一，并且已发现许多应用[1-9]。然而，虽然叔酰胺烯醇化物的生成是直接的，但二级酰胺和伯酰胺的情况并非如此。后者化合物的NH酸度需要双重去质子化为1,3-二价阴离子[10]或在去质子化之前适当掩蔽酰胺官能团[11,12]。因此，很少公开的试剂在合成上等同于伯或仲酰胺烯醇合成子。关于酰化反应，其中最重要的可能是一些腈类，可以在α位成功酰化[13-15]然后水合[13,16-20]以显示伯酰胺官能团。甲硅烷基化乙酰胺的二价阴离子是另一个这样的例子，但范围非常有限[21]。我们在该领域的贡献是乙二胺衍生的β-烯氨基酰胺作为伯酰胺和仲酰胺烯醇合成子与酰氯反应的合成等价物的应用[22]。为了扩展该方法的范围，我们现在已经探索了用适当活化的氨基酸酰化这些试剂，以制备在其侧链上带有保护的氨基的官能化β-酮酰胺。这种类型的酮酰胺是各种杂环体系的优良前体，并且作为许多生物活性物质的构建单元也很有意义[5-9,11,23-33]。

为了本研究的目的，我们使用了两种β-烯氨基酰胺1（R 1 = H，Ph），它们通过Boc-单保护的乙二胺与市售的乙酰乙酰胺缩合而以定量产率容易地制备。作为第一步，我们用N-保护氨基酸的混合碳酸酐酰化起始化合物1，应用先前由我们开发的用于密切相关的类似物的方法[34]（方案1）。因此，获得了α-C-酰化中间体3a-j（表1）和4（表2），具有良好的收率和优异的手性完整性（er 3c）- ˚F ≥99：1）。通过混合碳酸酐方法以低产率获得邻苯二甲酰基保护的化合物3k和3l，并且在筛选各种替代偶联剂（混合的新戊酸酐，T3P，DCC，DIC，CDI）后，我们能够提高3k，l的产率。仅使用相应的N-对苯二甲酰氨基酰氯[35,36]作为酰化剂，分别为77％和60％。然而，增加的产量是以手性完整性为代价的，几乎完全外消旋化。

在成功制备了一系列α-氨基酰基（3）和ω-氨基酰基（4）中间体之后，我们继续从乙二胺部分中除去Boc保护基团，以触发靶向β-酮酰胺的多米诺骨架断裂。 。在这些实验过程中，两个系列的化合物表现出明显不同的行为。

多肽断裂的α-氨基酰基中间体3至N-保护的γ-氨基-β-酮酰胺5

最初，我们尝试了我们之前为更简单的β-酮酰胺（在纯TFA中30分钟，然后是NaOAc水溶液）开发的程序[22]。与非官能化β-酮酰胺的制备相反，这些条件导致酮酰胺5的产率令人满意，仅对于R 3 ≠H（3g - 1）的底物3，而在所有其他情况下（3a - f， R 3 = H）得到显着量的吡咯-4-酮6作为竞争副产物（方案2）。