抗生素耐药性的迅速发展正威胁着人类，如果目前的趋势持续下去，世界卫生组织预计2050年死于感染的死亡人数将超过癌症。为了避免这种情况，必须紧急开发新的抗感染药物。需要具有新作用模式的抗生素，但目前也在寻求其他概念。靶向细菌毒力作为阻断致病性的手段是解除病原体的有前途的新策略。此外，据信这种新方法不太容易受到阻力的影响。在该综述中，描述了最近作用于几种细菌靶标的抗感染化合物的实例，例如粘附素，毒素和细菌通讯。
关键词： 抗菌药物耐药性; 细菌粘附素; 细菌毒素; pathoblockers; 群体感应
1.细菌感染的抗菌药物耐药性危机
目前由抗菌素耐药性引发的危机[1,2]需要新的策略来对抗感染。在过去100年中，抗生素已成为拯救生命的药物，并使世界从几乎无法治愈的高死亡率感染的情况中获救。然而，从20世纪60年代开始，现有的抗生素足以有效治疗所有感染的妄想信念导致新抗生素的开发减少，很少有新的抗生素可以解决一种新的抗生素模式。过去四十年[3]。
随着新抗生素的减少，对这些广泛使用的药物的耐药性已经高速发展，多种以及极端耐药（MDR / XDR）病原体菌株现在已经司空见惯。细菌暴露于直接作用于细菌活力的化合物（例如抗生素）本质上导致作为微生物存活的阻力的发展。这种所谓的选择压力可导致初始感染群体过度生长，具有病原体的抗性变体，使得抗生素物质无效。在医院环境中尤其普遍，抗药性丰富阻碍了对感染患者的有效治疗。所谓的ESKAPE病原体，[4] 最初发现屎肠球菌，金黄色葡萄球菌，肺炎克雷伯菌，鲍曼不动杆菌，铜绿假单胞菌和肠杆菌属物种是最成问题的。2017年，世界卫生组织[5]发布了一份扩展的12种病原体清单，目前被认为是最重要的病原体。强调目前的危机，2017年有一份报告描述了一名感染泛抗性克雷伯氏菌的患者，其中没有可用的药物是有效的，患者最终死于脓毒性休克[6]。因此，迫切需要新的抗生素和新的替代疗法。
2.抗病毒药物或病原体的概念
细菌毒力是感染患者健康恶化的主要决定因素。阻断细菌毒力或致病性是过去十年中出现的一种新方法[7-9]。pubmed.gov数据库产生292个关于该主题的参考文献（截至06/08/2018），多年来呈指数增长。不幸的是，由于术语“抗病毒”和“病毒阻断剂”经常互换使用，因此在这种类型的检索中没有发现该领域的许多出版物，例如Clatworthy等人的开创性评论。2007年，题为“靶向毒力：一种新的抗菌治疗范式” [8]，被引用大约800次。
与杀死或削弱细菌活力的传统抗生素形成鲜明对比的是，这种新方法旨在解除病原体的武装。以这种方式干扰病原体与其宿主的相互作用被认为既减少了对宿主的损害又使宿主能够从其系统中清除微生物。此外，由于抗毒药物不会杀死，因此认为抗性突变体的选择压力将显着降低。然而，在某些情况下，已经观察到抗性（例如，通过增加外排泵的表达来规避群体猝灭），出现抗性机制的可能性似乎取决于靶向毒力因子对病原体的重要性[10] ]。
3.阻止粘附和生物膜形成
细菌对宿主组织的粘附是每次感染的最初步骤。在许多情况下，微生物粘附是由碳水化合物结合蛋白，即所谓的凝集素介导的，其识别细胞和组织表面上的糖缀合物。表面暴露的糖缀合物在所有活细胞上高度丰富，通常称为糖萼。细菌凝集素充当具有确定的碳水化合物结合特异性的粘附素，以建立和维持宿主的各种组织和器官的感染。因此，在过去的二十年中，使用糖酶作为病原阻滞剂抑制这种粘附过程已成为一个积极研究的领域[11,12]。
肾盂肾炎大肠杆菌（UPEC）是慢性和复发性尿路感染的主要原因。这些细菌使用凝集素以附着并侵入膀胱和肾组织，并促进生物膜形成。膀胱粘附性FimH是甘露糖特异性凝集素，肾粘性PapG结合半乳糖苷。在第二个迹象中，FimH还介导大肠杆菌与肠道的附着，诱导克罗恩病的炎症[13]。FimH的晶体结构由Hultgren和Knight等人发表。1999年[14]。FimH对α-D-甘露糖苷配体具有高度特异性，该残基位于碳水化合物结合口袋中，其α-连接取代基朝向相邻裂口。这种被称为糖苷配基的取代基也可与Tyr48和Tyr137 [15,16]形成的酪氨酸门相互作用，并与蛋白质的Arg98 / Glu50盐桥形成氢键和静电相互作用。考虑到这种配位几何结构以进一步优化配体，发现重点关注甘露糖苷的糖苷配基部分。
鉴定亲脂性糖苷配基与α-连接的甘露糖残基的连接由于在酪氨酸门FimH上打开亲脂性裂缝而极大地增加结合效力[15]。分析了各种烷基甘露糖苷1（图1），并且n-庚基甘露糖苷（1b）显示出最高的效力，因为它具有与酪氨酸门结合的最佳长度。Lindhorst及其同事已经证明，具有扩展芳香糖苷配基的甘露糖苷可以进一步改善化合物2和3所示的相互作用。它们的相对抑制潜力（RIP），以参照甲基α-D-甘露糖苷为基准（1a）定义为RIP = 1，增加到6900倍