喹诺酮类似物的合成及生物学评价

Pseudonocardia sp的一系列类似物。合成天然产物，据报道它们具有抗幽门螺杆菌的强效抗菌活性，并诱导大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的生长缺陷。。从我们的天然产物全合成中使用的方法中获得灵感，我们应用这种方法来获得具有庞大N-取代基的类似物，传统上认为这是具有挑战性的支架。筛选文库为细菌生长缺陷的结构 - 活性关系提供了有价值的见解，并表明应该可以获得细菌种类之间的选择性。此外，观察到结构相关的一系列类似物抑制人类病原体铜绿假单胞菌中毒力因子绿脓菌素的产生，这可能是它们与假单胞菌相似的结果。喹诺酮信号（PQS）群体感应自诱导剂。这提供了关于PQS类似物中N-取代的影响的新见解，其迄今为止尚未得到充分研究。

关键词： 抗生素; 交叉偶联; 杂环; 群体感应; 结构 - 活动关系

喹诺酮核心长期以来一直在广泛的领域中具有强大的活性，包括抗生素，细菌信号传导和铁代谢[1]。具有诱人性质的喹诺酮类药物的结构优化可以导致重要的药物类别的发现，如氟喹诺酮类抗生素所证明的，其受到抗疟氯喹合成过程中产生的抗菌喹诺酮副产物的观察所启发[2]。

鉴于发现有用化学实体的这种高潜力，我们最近一直致力于研究由放线菌Pseudonocardia sp。生产的喹诺酮天然产物家族。CL38489，并且首先由Dekker等人分离。（1 - 8，图1）[3]。作者注意到这些化合物对幽门螺杆菌的强效抗菌活性，幽门螺杆菌可导致许多消化系统紊乱[4]。此外，由于在2-位存在亲脂性链，因此与假单胞菌具有结构相似性。喹诺酮信号（PQS）及其生物合成前体2-庚基-4（1H） - 喹诺酮（HHQ），它们通过群体感应（QS）对人类病原体铜绿假单胞菌的协同行为至关重要。这是细菌改变其表型以响应种群密度变化，调节毒力和生物膜形成最有影响宿主生物的手段[5]。该过程由信号传导分子如PQS和天然产物结构介导的1 - 8类似于PQS可以提供种间QS调节剂化学探针。已经提出这种策略可能扰乱与QS相关的细菌毒力和致病性，从而赋予治疗益处，而不施加抗性的选择压力[6]。虽然最近的实验表明仍然可能出现阻力，但有人提出这种发展应该在某些条件下受到限制[7]。

我们希望调查潜在1 - 8调节QS在铜绿假单胞菌，但是，该化合物在从天然来源仅痕量可用[3] ，因此我们着手的化合物的全合成。我们首先开发了构建天然产物的策略1 - 4通过由SP的装置联合与侧链喹诺酮芯2 -SP 3铃木-宫浦偶合反应[8] 。虽然这些化合物不幸地没有提供PQS法定人数筛选的调节（使用异源大肠杆菌报告系统[9]确定）），对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的生长产生了一种有趣的影响，其显示出对化合物的响应延长的延迟期（4除外，对大肠杆菌无活性。应该注意在此前的出版物中） ，化合物3和4的图形数据被错误地切换）。暂时提出这是由于电子传递的破坏，因为这些化合物与细菌用于此目的的甲基萘醌类似[10]。在此之后，我们最近报告了一项不同的战略，允许获取其余的天然产品5- 8，同时提供更有效的1和4 合成[11]。烯丙基醇5和6是从一个相互前驱物（使用方法改编自由贝尔尼尼等报道构成。存取[12] ），使用酸催化的转置，而4，7和8是从衍生1。

在目前的工作中，我们转向进一步阐明这类化合物的生物活性。为了进一步了解相关的结构 - 活性关系（SAR），需要生成天然产物的类似物。在方案1中概述的对烯丙基醇5和6形成的化学反应似乎是理想的。一系列炔烃10可以与市售的酰氯9进行Sonogashira偶联。然后，所得的炔酮11可以与伯胺12进行共轭加成，其在金属催化的环化后将得到1,2-二取代的喹诺酮。14。

一旦形式的类似物的成功合成14，这些生物评价和天然产物1，4和5 - 7（我们以前的研究中合成的[11] ）然后是可能的。特别是，它被期望进一步探针，其已观察到天然产物的有趣的生长缺陷1 - 4在大肠杆菌和金黄色葡萄球菌。此外，探索对类似物14的 QS的任何影响对于我们对PQS类似物的SAR的知识研究还没有彻底评估喹诺酮系统的1-位取代[13]，这将是有价值的。这可能是由于在该位置直接烷基化非常具有挑战性，遇到的产率低且O-与N-选择性差，特别是在2-位存在空间要求的取代基[14,15]。

作为铜绿假单胞菌中QS调节的量度，需要测量用化合物处理后细菌培养物产生的绿脓菌素的量。已知该毒力因子受PQS信号系统的调节，并且能够破坏许多重要的生化过程[16]。这会对人体细胞产生许多有害影响，包括抑制呼吸和纤毛作用[17]。这些作用使绿脓菌素在感染中发挥关键作用; 实际上，已经证明，不能产生绿脓菌素的突变型铜绿假单胞菌菌株在感染小鼠肺部方面是不成功的[18]。。因此，能够防止绿脓菌素的产生可以具有很大的治疗益处。