通过四组分六步串联方法合成吲哚 - 环烷基[ b ]吡啶杂化物

3-（1 H-吲哚-3-基）-3-氧代丙腈，芳香醛，环烷酮和乙酸铵的一锅四组分反应通过六步串联Knoevenagel缩合 - 亲核加成羰基 - 迈克尔加成反应-N-环化 - 消除 - 空气氧化序列以极好的产率提供结构上有趣的吲哚 - 环烷基[ b ]吡啶-3-腈杂化杂环。

关键词： 环烷基[ b ]吡啶-3-甲腈; 环十二酮; 3-（1H-吲哚-3-基）-3-氧代丙腈; 串联反应

鉴于环境问题，通过更环保的方案合成新型杂环化合物已受到合成有机化学家的极大关注[1-3]。多组分串联/多米诺反应是广泛用于合成无数天然产物和杂合杂环的几种绿色化学方案之一[4-13]。这些反应是一锅法，涉及在相同反应条件下的几个键形成步骤，在单一转化中提供所需产物[14-22]。因此，多组分串联反应最小化合成复杂杂环的步骤数，避免中间体的分离和纯化，减少对环境的浪费，缩短反应时间并且还具有成本效益。

碳环或杂环稠合吡啶衍生物是天然产物和生物相关合成化合物中无处不在的一类重要化合物[23-27]。例如，咪喹莫特是一种免疫反应调节剂，用于治疗皮肤上的疣和某种称为浅表性基底细胞癌的皮肤癌（图1）[28,29]。氯雷他定是第二代组胺H1受体拮抗剂，用于治疗过敏性鼻炎和荨麻疹[30,31]。Blonanserin是一种用于治疗精神分裂症的非典型抗精神病药[32]，而十氢环十二碳[ b ]吡啶已被报道为细胞色素P450的抑制剂[33]。。此外，muscopyridine正在香水工业中使用[34]。

在可用于合成吡啶或环烷基稠合吡啶的几种方法[23-27,35-44]中，环状/无环酮，丙二腈，芳香醛和乙酸铵的一锅四组分反应得到2-氨基已广泛研究了3-氰基吡啶衍生物[45-55]。然而，带有吲哚侧链的吡啶支架的合成受到较少关注。例如，醛，3-（1H-吲哚-3-基）-3-氧代丙腈和5-氨基吡唑或萘胺的多组分反应得到吲哚取代的稠合吡啶衍生物[56]。还通过AlCl 3制备2-吲哚取代的吡啶衍生物- 诱导的C-C键形成反应[57]和芳香醛，3-（1H-吲哚-3-基）-3-氧代丙腈和丙二腈[58,59]，2-乙酰基吡啶[60]的三组分反应或3-氨基-2-烯酮[61]。顺便提一下，吲哚支架存在于几种天然产物和生物活性合成化合物中[62-67]。例如，用于治疗偏头痛和丛集性头痛的合成药物舒马曲坦属于曲坦类，而吲哚美辛是一种非甾体抗炎药，用于缓解由关节炎引起的疼痛，肿胀和关节僵硬[68,69]。。

最近我们报道了通过四组分串联反应合成吡啶/苯并稠合的环十二烷[70]。在继续中，我们在此报道了由一锅六步串联方案合成新的吲哚取代的环烷基[ b ]吡啶-3-碳腈，其涉及3-（1H-吲哚-3-基）-3-氧代丙腈，芳香醛。 ，环烷酮和乙酸铵。这项工作也源于我们通过串联/多米诺反应合成新型环烷基[ b ]吡啶-3-腈杂化杂环的持续努力[71,72]。

随后选择3-（1H-吲哚-3-基）-3-氧代丙腈（3a），4-氯苯甲醛（4f），环十二酮（5a）和乙酸铵（6）的一锅四组分反应作为模型，以确定该反应的最佳条件（表1）。首先，将上述反应物的1：1：1：2混合物在甲苯中回流4小时，这导致形成吲哚 - 环十二碳[ b ]吡啶-3-甲腈7f和中间体（E）-3。 - （4-氯苯基）-2-（1H-吲哚-3-羰基）丙烯腈（8）分别为10％和80％的收益率。当反应在回流的乙腈或异丙醇中进行时，仅形成中间体8。在回流的甲醇中，7f的产率增加至60％。但是，在回流乙醇中的相同反应在2小时内仅得到所需产物7f，产率为93％（表1）。此外，在从TLC显而易见的反应完成后，将混合物放置6小时，过滤所得沉淀物，用乙醇洗涤并在真空下干燥，得到纯的7f，无需另外的纯化方法。