已经开发了一种有效的，生态相容的多样性合成（DOS）方法，用于产生具有各种环大小的含有1,2,3-三唑的糖嵌入的大环化合物库。该简明策略涉及迭代使用容易获得的糖衍生的炔烃/叠氮化烯 - 烯烃结构单元，其通过铜催化的叠氮化物 - 炔烃环加成（CuAAC）反应，然后使用更环保的反应条件配对线性环加合物。生态兼容性，温和的反应条件，更环保的溶剂，易于净化和避免危害和有毒溶剂是本协议进入这一重要结构类别的优势。
关键词： 碳水化合物; 点击化学; 多样性导向综合; 大环; 闭环复分解
Macrocycles提供非常复杂的分子结构，具有多种环尺寸，装饰有许多功能组，可用于制药，农用化学品，化妆品和材料科学[1-4]。嵌入碳水化合物的大环化合物代表了一类重要的大环化合物，其中来自单糖残基的至少两个键形成大环的一部分并且已显示出重要的生物学特性[5-12]。例如，大环氨基糖苷类似物显示出与人免疫缺陷病毒（HIV）的反式激活区（TAR）RNA结合; 基于RNA的药物发现的有吸引力的目标[13]。此外，大环糖脂已显示出磷酸酶抑制，细胞毒性和抗病毒活性[12,14]。通常，这些分子的合成涉及包含合成相容的官能团的线性前体的多步构建，然后在合成的后期进行环化。线性前体的环化通常通过利用各种闭环反应来实现，例如Diels-Alder反应，[15]羟醛反应，[16]铜催化的叠氮化物 - 炔烃环加成反应，[17,18]大环内酯化，大环内酰胺化，Staudinger连接或过渡金属催化的偶联反应[19]。最近，闭环炔烃复分解（RCAM）[20,21]和闭环复分解（RCM）[22-31]已经成为非常有效的大环化工具，包括制备拟肽[17,18,32]糖苷和大环糖脂[11]。同样，铜催化的叠氮化物 - 炔烃环加成反应（CuAAC）在药物化学[33]，生物学[34,35]，高分子化学[36]，碳水化合物[37-40]，多肽[41-44 ]中得到广泛应用。]和材料科学[45-48]。有几种报道，其中已经开发了不同的策略并用于合成糖缀合物[9,49-51]然而，CuAAC和RCM反应的组合使用非常少，很少将这些反应的组合用于合成糖包埋的糖缀合物[52,53]。此外，基于多步骤方案的大环化合物的线性合成不具有成本效益，并且非常需要开发有效，可持续，更环保和经济的方法。
产生多种大环化合物的合成方法很少见，通常只产生具有相似骨架的化合物[20,33]。然而，为了对更广泛的靶标实现更高的命中率，需要不同大环化合物库的文库[54]。给定文库的各种多样性元素应包括选择性结合的分子大小，形状，杂原子，官能团和立体化学复杂性[4]。多样性导向合成（DOS）是一种用于生成多种分子的有机化学算法，包括双向耦合，环扩展方法，多维偶联和域改组，已用于合成小分子和大环文库。此外，基于构建/偶联/配对（B / C / P）的几种DOS策略被开发用于合成包括大环化合物的化合物库[18,55]。碳水化合物作为构建模块是廉价且易于获得的商业产品，并且具有良好的功能性，使其能够建立催化位点以及二级结合位点[56]。。碳水化合物前体中各种官能团的丰富性允许通过引入多样性定向合成（DOS）容易地获得多个构建块。这些部分可以容易地提供具有炔烃或叠氮化物官能团的常规合成转化方案，其允许通过CuAAC反应容易地获得单官能和多官能化衍生物。该方法能够快速合成碳水化合物缀合物，其中杂环三唑基环用作连接碳水化合物结构单元的钩环。此外，用适当的偶联配偶体修饰的这些碳水化合物缀合物可以通过闭环复分解（RCM）反应配对。在绿色溶剂中进行复分解过程是一项重大挑战。不幸，[57,58]。
在这里，我们报告了流行的构建 - 对（B / C / P）策略[4,18,54,55,59,60]的新应用，通过迭代使用碳水化合物衍生的构建块来合成糖嵌入的大环具有叠氮化物/炔烃 - 烯烃官能团。通过1,3-偶极环加成（点击反应）迭代地通过开发更绿色的无碱Cu（I） - 催化的叠氮化物 - 炔烃环加成反应来偶联构建嵌段。然后使用更环保和无危害的反应条件，通过Ru催化的环化反应将环加成物转化为大环化合物。