铜催化叠氮化物 - 炔烃环加成（CuAAC）

有几种DOS策略可以生成多种分子的集合，其中三相构建对偶（B / C / P）是最常用的一种。B / C / P策略涉及构建阶段，其中合成了包含不同多样性元素的不同构建块。然后将这些不同的结构单元在偶合相中组合在一起，得到下一相的底物。最后，在配对阶段中，使用各种官能团相容的反应来产生不同的分子支架。使用迭代耦合步骤（B / C / C / P或B / C / C / C / P等）的构建 - 耦合对策略以增加从构建块集访问的支架的多样性已在最近被利用次[59-63]。此外，从天然资源中大量获得的简单且经济的多功能底物是DOS中的理想起始材料，其旨在提供对多种分子的文库的快速访问。为了利用该策略，设想不同的糖可以作为必需的炔烃 - 烯烃和叠氮 - 烯烃官能团的前体，并且可以通过一系列保护 - 脱保护 - 官能化反应在适当的位置连接（图1））。D-葡萄糖，D-木糖和L-阿拉伯糖被用作DOS方案的关键原料。预计每个给定的糖结构单元（在DOS的构建阶段中产生）可以通过Cu催化的叠氮化物 - 炔烃环加成（CuAAC）反应（偶合相）连接。值得注意的是，本文中我们使用CuAAC反应作为介质，用于偶联反复组装的不同结构单元以产生1,2,3-三唑部分。由于其固有的性质包括对酸碱水解的稳定性，主动参与H键，偶极 - 偶极和π-堆积相互作用，这1,2,3-三唑部分作为间隔基连接[37,64-66]。然后该反应将提供一系列无环前体，然后可以进行分子内环化反应以提供大环化合物（配对相）。在配对相中，使用Grubbs第二代催化剂在更绿的反应条件下使用Ru催化的复分解反应环化CuAAC加合物（图1）。

[1860-5397-13-110-1]

图1：大环的构建 - 耦合对（B / C / P）策略。

偶合相：铜催化叠氮化物 - 炔烃环加成（CuAAC）

在准备好必要的构建块之后，我们的下一个目标是迭代地组装它们以合成大环库（方案1）。在2小时和4小时的间隔后监测所有反应，如果需要，则在24小时后进行优化; 通过比较炔丙基结构单元中末端炔烃质子与环加合物中特征性三唑 - 烯烃质子的积分比来计算反应中的转化率。点击反应在各种条件下进行，有大量的Cu（I）源[19]。我们选择了碘化铜（CuI）作为CuAAC的Cu（I）源。最初我们尝试使用CuI作为催化剂和DIPEA作为烷基（1a）叠氮化物的环加成反应的基础和（2a）在室温下在乙腈中构建嵌段。令人愉悦的是，该反应在2小时内产生优异的转化率（通过1 H NMR），分离产率为70％，而在乙腈中加入三乙胺得到65％产率。为了开发环加成反应的更环境条件，室温下在水中的炔（1a）和叠氮化物（2a）的对照实验反应长达24小时，但在没有铜催化剂和碱的情况下，仅观察到6％的转化率（测量的）由11 H NMR; 观察到两种产物的形成比例为77:23）。在上述条件下在70℃的水中反应得到33％的转化率，产物的选择性为63％。当在室温下在水中使用5mol％CuI进行反应时，观察到24小时后原料完全消失，仅形成一种产物，产率为45％。使用CuI和DIPEA在类似条件下的另一反应在24小时后导致35％的较低产率。下一反应在70℃的水中使用5mol％催化剂在不存在碱的情况下进行。有趣的是，我们观察到在2小时内起始底物完全消失，对于专用产物具有95％的优异分离产率，而在类似条件下添加DIPEA导致48％的低产率。值得一提的是，当使用5mol％CuI作为催化剂在90℃和110℃下在水中进行反应时，未观察到形成另一种区域异构体。这些结果证实了铜对产品的高转化率和选择性所需的重要作用（表1）。

在筛选各种反应条件后，我们发现了在温和加热下水中CuAAC反应的“更环保”方案，并且消除了碱的使用。我们已经利用该方法合成一系列环加成物（3a-m，表2），通过碳水化合物衍生的叠氮化物和炔丙基构建嵌段的迭代偶联，用作合成新糖嵌入的大环分子的复分解底物。含有伯叠氮基（2a）的木糖衍生的叠氮化物结构单元的环加成产生类似的产率（即3a，3b和3d），其中木糖和阿拉伯糖衍生的结构单元在伯OH基团上含有炔丙基醚基团（1a和1c）或木糖衍生的结构单元在仲OH基团（1b）上含有炔丙基。此外，当使用的两种结构单元在仲OH基团（1c）上含有仲叠氮基（2b）和炔丙基醚时，得到相对较低的环加成反应（3c）产率。当我们使用葡萄糖（1e和2c）和木糖（1b和2a）衍生的结构单元的组合时，我们观察到相对低的产率（3e和3f），而获得了优异的产率（3g和3h）当两个偶联配偶体均来自葡萄糖（1e，1d和2c）时，不论炔丙基在伯OH（1e）或仲OH基团（1d）上的位置如何。接下来我们考虑探索保护基团对反应可行性的影响，并选择产率和具有游离OH基团的各种结构单元。值得一提的是，我们没有观察到反应速率的任何显着变化。产量相对较高（3i，3j，3k和3l当我们使用含有至少一个游离OH基团的叠氮化物和炔丙基结构单元的组合时，通常产率不受叠氮化物或炔丙基在构建嵌段上的位置的影响。然而，当两种结构单元用于含有游离OH基团（1f和2d）的环加成时，产物的产率显着低（3m）。总之，木糖衍生的结构单元的CuAAC反应产生相对较高的产率（3a和3b），除非两个结构单元含有仲叠氮化物和仲炔丙基醚基团（3c））。来自葡萄糖和木糖的结构单元的环加成对于未受保护的OH基团（3i，3j和3k）比对受保护的（3e和3f）更好地起作用。而葡萄糖 - 葡萄糖对受保护的OH基团（3g和3h）的效果优于未受保护的OH基团（3l和3m）。