通过Sonogashira偶联合成新的13α-雌酮衍生物。在微波反应器中在不同条件下进行13α-雌酮及其3-甲基醚的2-或4-碘区域异构体的转化。使用Pd（PPh 3）4作为催化剂和CuI作为助催化剂，使2-碘异构体与对位取代的苯乙炔反应。通过将催化剂改变为Pd（PPh 3）2 Cl 2可以实现4-碘衍生物的偶联反应。产物苯乙炔基衍生物部分或完全饱和。带有酚OH基团的化合物在用于部分饱和的条件下提供苯并呋喃。通过体外放射性底物培养方法研究了化合物对人胎盘17β-羟基类固醇脱氢酶1型同工酶（17β-HSD1）的抑制作用。某些3-羟基-2-苯乙炔基或 - 苯乙基衍生物被证明是有效的17β-HSD1抑制剂，显示亚微摩尔IC 50值。
关键词： 苯并呋喃; 13α -雌酮; 17β-HSD1抑制; 部分饱和; Sonogashira耦合
天然存在的雌性激素雌酮的合成修饰可导致具有不同生物活性的化合物，例如具有抗肿瘤作用[1]。雌酮抗癌衍生物的主要要求之一是缺乏其荷尔蒙活性。最近已经生产了几种核心修饰的雌激素并使其多样化以获得选择性作用的化合物[2-4]。其中一个机会是在C-13处反转配置，伴随着环C和D 的顺式连接导致的整个分子的剧烈构象变化[2]。Poirier等人显示了在3,17-雌二醇中C-13构型的反转对其体内和体外雌激素活性的影响。[5]。他们证明了13种差向异构体对雌激素受体α没有显着的结合亲和力，也没有表现出子宫活性。因此，13α-雌甾烯核心可以作为设计具有有希望的生物活性的激素失活的雌酮衍生物的基本部分。我们最近发表了几种13α-雌酮衍生物的合成和体外生物学评价[6-9]。某些化合物被证明具有生物活性，具有显着的抗增殖或酶抑制潜力[7,8]。大多数文献资料主要是关于在环D中取代的13α-雌酮，但在环A中修饰的化合物很少被描述[10,11]。最近，我们在该系列中公开了环A卤化[12]。进行亲电溴化或碘化，提供2-，4-或2,4-双 - 卤代化合物。3-甲基醚的所有卤代3-羟基和4-取代的区域异构体对17β-羟基类固醇脱氢酶1型酶（17β-HSD1）显示出显着的抑制活性。某些衍生物显示出与其母体化合物13α-雌酮或13α-雌酮3-甲基醚相似或更显着的效果[13]。17β-HSD1酶负责将激素原雌激素立体特异性还原成主要的雌激素17β-雌二醇[14,15]。17β-雌二醇可以增强某些癌细胞的增殖[16]。17β-HSD1的抑制在激素依赖性癌症中引起抗肿瘤作用，因此17β-HSD1抑制剂作为抗雌激素疗法具有良好的前景[17,18]。最近合成的卤代13α-雌酮，除了它们的药理学重要性外，还可以作为Pd催化的C-C偶联反应的合适起始化合物。在C-2，-3，-11，-16和-17上进行了一些在estrane上但不在13α-estrane核心上的Sonogashira偶联。据我们所知，迄今尚未合成4偶联区域异构体[19]。已经描述了甾族炔与小分子卤化物的偶联，并且还存在甾族卤化物或三氟甲磺酸盐与小分子炔烃的反应[20]。文献中描述的某些苯乙炔基雌酮衍生物具有显着的生物活性。Möller等人。使用Pd（OAc）进行2-碘代三酮-3-乙酸酯与苯乙炔的偶联2和CuI作为催化剂[21]。他们没有研究在反应过程中取代基的性质对乙炔的苯环的影响。它们将2-苯乙炔基雌酮的C≡C键与钯炭完全饱和，得到2-苯乙基取代的衍生物。然而，他们没有研究雌酮炔部分的部分饱和。证明2-苯乙基和2-苯乙炔基衍生物是有效的17β-HSD1抑制剂，其中完全饱和的化合物稍微更有效。
本研究的目的是开发用于制备13α-雌酮系列中2-或4-苯乙炔基衍生物的简便有效的Sonogashira偶联方法。选择2-或4-碘-13α-雌酮及其3-甲基醚作为起始化合物。还计划了某些2-或4-区域异构体苯乙炔基化合物的C≡C键的部分或完全饱和。我们打算研究新型13α-雌酮对体外人胎盘17β-HSD1活性的潜在抑制作用。