D系列GE2270杂环核的合成

报道了D系列GE2270的杂环核的直接对映体纯合成。合成策略将Hantzsch噻唑的结构缩合与包括直接C-H杂芳基的交叉偶联反应相结合，以构建并将逐步噻唑基部分连接到5-溴吡啶甲酸酯作为容易获得的起始材料。

关键词： 抗生素; 溴化; BSC; C-H芳基化; 交叉偶联; Hantzsch合成; 硫肽

硫肽抗生素是一类肽衍生的大环化合物，含有许多噻唑和噻唑啉单元，其中近90种结构分为32个家族和5个系列[1-9]。这些分子的特殊性是通过在不同氧化态（从a系列到e系列）发现的更复杂的含氮杂环中断修饰的环肽链。并且承载许多唑单元。它们通过两种主要作用模式抑制细菌蛋白质合成，其中大部分结合23S rRNA与核糖体蛋白L11的复合物，其中少数如D-系列的硫肽GE2270修饰延伸因子Tu的作用。由Novartis开发的D-系列LFF571最流行病学先进的硫肽抗体目前被评估用于治疗艰难梭菌肠道感染[10]。由于其重要的生物活性，Moody，Bagley，Bach，Nicolaou，Hashimoto-Nakata，Ciufolini和Alvarez等许多团体积极参与这些建筑上复杂的大环内酯类的全合成[11]。多种合成挑战之一是开发朝向复杂杂环核的简明合成路线。迄今为止，已探索了对D-系列硫肽的最具代表性的二 - 或三噻唑基吡啶杂环核心的两种主要合成一般策略，（i）吡啶核心通过[4 + 2]环加成反应的后期构建，侧翼为制备具有足够噻唑基部分的亲二烯体和烯烃的主要困难或（ii）使用交叉偶联反应和Hantzsch型缩合直接连接和构建噻唑单元到吡啶中心平台。凯利于1991年首次首次研究了第二种策略，即首次制备微球菌杂环核心[12,13]但由于GE2270细菌蛋白合成的独特和原始模式，该家族常见的三噻唑基吡啶杂环核心的制备引起了很多关注[11]。Shin首先在10 个Hantzsch噻唑构建步骤中以高度预功能化的吡啶酮开始制备GE2270杂环核心，其产率为10％，步长为10步（图1）[14]。Nicolaou和Moody报道了通过使用复杂的二噻唑聚二烯与炔基化噻唑的后期[4 + 2]环加成来合成GE2270的杂环核心[15,16]。作为高度创新的战略，巴赫在2005年报告了GE2270中心核的整齐合成，以4个步骤顺序产率为33％（图1）包括三个Negishi和Stille交叉偶联反应，以实现将单 - 和二噻唑基单元直接引入2,3,6-三卤吡啶[17]。然后该策略扩展到硫肽GE2270的全合成，其中通过晚期的Negishi交叉偶联同时实现大环化和杂环核心[18,19]。去年，Yamaguchi的小组提出了一种新的优雅的[4 + 2]环加成Kondrat'eva反应，在2-烯基化噻唑-4-羧酸酯与复杂的三-1,3-二唑之间，通过直接C-H芳基化方法明智地制备，合成三噻唑基吡啶中间体（图1）。然后通过添加最终的溴化/ Hantzsch序列将后者转化为GE2270的杂环核心以构建最后的2,4'-二噻唑附加物[20]。2009年，我们报道了从现有的5-溴吡啶甲酸乙酯（图1）中获得微量琥珀酸酯（R = Et）的原始途径[21,22]。合成策略基于通过使用两种开发的创新交叉偶联反应，噻唑基直接引入和构建噻唑基单元到吡啶中心核上，钯催化的直接C-H（杂）芳基化噻唑-4 - 羧酸盐[21]和钯催化的硼酸化 - Suzuki偶联（BSC）2-酮噻唑单元在4-位作为噻唑基中间体的替代物[22]。本文中，通过使用BSC和Hantzsch方法构建和直接引入噻唑单元，报道了对具有甲基酮官能团（R = Me）的结构相关的微琥珀酸酯的改进的合成策略。通过添加最终的溴化/ Hantzsch噻唑合成以构建足够的2,4'-二噻唑附加物，实现了对GE2270的新的完全正交保护的杂环核心的最终获得。