三噻唑基吡啶的合成

我们的第一个研究是针对多克量的6-氯-5-噻唑基吡啶甲酸酯4。我们发现，我们之前报道的使用5-溴吡啶甲酸酯1 [21]直接C-H芳基化噻唑-4-羧酸叔丁酯（2）的方案可以从毫克到数克规模放大。然后按照我们先前报道的两步氧化/ Reissert型序列[21,22]，以高产率实现随后获得的6-氯-5-噻唑基吡啶甲酸酯4。获得关键中间体trithiazolylpyridine 9 接下来通过利用来自吡啶酰胺5的 BSC交叉偶联和Hantzsch缩合反应通过两种合成途径研究了吡啶酰胺5，其通过用氨以简单的方式处理6-氯-5-噻唑基吡啶甲酸酯4而产生，产率优异，为93％。我们先前设想了我们先前对作为结构相关类似物的微庚酸酯的合成途径。第一种途径首先包括两步Hantzsch型噻唑结构，以2个步骤以68％的收率产生6-氯二噻唑基吡啶7。接下来，严格使用我们以前的BSC交叉偶联甲基（4-溴噻唑-2-基）酮（8）与6-氯二噻唑基吡啶7 [22]的方案采用双（pinacolato）二硼（B 2 pin 2）作为borylating agent和Pd 2（dba）3 / Cy-JohnPhos对作为最佳催化剂导致预期的三噻唑基吡啶9的合理生产，但产率为46％。然而，对钯源的额外筛选表明，Pd（OAc）2是一种更好的预催化剂，可以在短的反应时间（1小时）内定量进行第一次硼酸化步骤，并随后实现与甲基的交叉偶联（4） - 溴代噻唑-2-基）酮（8），以优异的82％收率得到例外的三噻唑基吡啶9。

在这个阶段，我们开始通过反向Hantzsch缩合/ BSC反应序列来评估针对三噻唑基吡啶9的第二种创新合成途径，以构建并将两个噻唑单元引入吡啶酰胺5（方案1）。

令人愉悦的是，基于使用Pd（OAc）2作为预催化剂的优化BSC程序的应用允许实现吡啶酰胺5与甲基（4-溴噻唑-2-基）酮（8）的交叉偶联，提供预期的二噻唑基吡啶酰胺10的定量收率。值得注意的是，没有观察到Buchwald-Harwig对酰胺官能团的反复化。接下来，遵循在第一合成路线中使用的相同的两步Hantzsch噻唑构建方案，预期的三噻唑基吡啶9以2次步骤以59％的收率分离。最后，证明第二种合成途径在产生三噻唑基吡啶关键中间体9方面稍微更有效来自吡啶酰胺5的产率为58％，产率超过3个步骤（第一个合成路线为55％）。

然后，将三噻唑基吡啶9进行另外的溴化反应，然后用适当的硫代酰胺进行Bagley改良的Hantzsch缩合，以提供GE2270的完全正交保护的杂环核心，同时避免立体异构中心的外消旋化（图1）。去年Yamagushi小组成功应用了结构类似于9的DCM溶剂[20]，Pattenden两步烯醇甲硅烷基化/溴化序列[23]也发现连续生产叔丁基二甲基甲硅烷基烯醇醚中间体三噻唑基吡啶9。后者用NBS试剂的THF溶液处理，得到预期的溴化三噻唑基吡啶17，两步产率为51％。对映体纯Cbz-保护的硫代酰胺16从可商购的乙基新合成的反式 -肉桂酸酯在7个步骤和之后的NICOLAOU 27％总产率报道的合成途径[24] （方案2）。

作为最后阶段，研究了溴化三噻唑基吡啶17与N - Cbz / O -TBDMS-双保护硫代酰胺16的Hantzsch缩合，受到改良的Merritt和Bagley方案的启发，该方案专门设计用于避免反应的强烈酸化和从而防止敏感功能的侧水解，以及立体中心的差向异构化[25]。尽管存在不含KHCO 3的分子筛，但成功实现了导致噻唑啉中间体的第一个缩合步骤。然后使用推荐的TFAA试剂在低温下立即脱水，提供D-系列GE2270 18的预期杂环核心，具有高非对映异构体比率（91：9）和高对映体纯度（> 99％），产率高于41％步骤（方案3）。