天然存在的六氢吡咯并异喹啉的苯稠合衍生物

通过同型邻苯二甲酸酐（HPA）和各种假吲哚的Castagnoli-Cushman反应的新变体，制备了一系列具有大量空间位阻的15种苯 - 稠合六氢吡咯并[1,2- b ]异喹啉酸。采用一种特殊的环状亚胺组分反应，首次在HPA和亚胺组分之间分离出曼尼希型加合物，该加合物已经假定但从未在类似反应中获得。

关键词： Castagnoli-Cushman反应; 非对映选择性; 邻苯二甲酸酐; 假吲哚; 内酰胺合成; 多组分反应

亚胺（在单独步骤中制备或原位产生）与α-C-H二羧酸酐（称为Castagnoli-Cushman反应或CCR [1]）的反应提供了直接进入各种大小的内酰胺骨架1（传统上，δ-和γ- [2,3]以及最近含有羧酸官能团的ε-内酰胺[4,5]）。在该反应中高邻苯二甲酸酐（HPA）的就业提供药用重要，最通常的反式 -型[6,7] tetrahydroisoquinolonic酸2（图1），它们被发现可用作探针化合物或治疗剂在不同的领域，如神经保护[8]，糖尿病[9]和癌症[10]。

在CCR中使用环状亚胺（或其替代物如异喹啉[11]）在文献中是非常稀缺的[12-14]。例如，史密斯及其同事[15-17]已报道1-吡咯啉（以其三聚体3的形式）与HPA类似物有效缩合以递送六氢吡咯并[1,2- b ]异喹啉酮4。六氢吡咯并[1,2- b ]异喹啉核通常普遍存在于许多天然产物中，例如tylophorine（5）[18]，lycorine（6）[19]及其整个生物碱家族，包括zephyranthine（7））[20]和galantine（8）[21]。考虑到lycorine和tylophorine生物碱显示的过多的生物活性（如促凋亡[22]，抗病毒[23]，缺氧诱导因子-1抑制[24]），支架可以自信地被视为特权[25] ]。最近，我们[26]和其他人[27]报道了使用假吲哚作为Joullié-Ugi反应的非经典输入，以及后续制备[28]的空间阻碍，约束肽模拟框架。不同取代的假吲哚9通过Fischer吲哚合成很容易制备[26]并且它们在CCR中的应用可以预期产生与苯10稠合的六氢吡咯并[1,2- b ]异喹啉酮衍生物，其具有显着的三维特征并且可能包含几个季铵盐。碳中心（图2）。第一个方面最近被认为是[29]作为药物设计的核心原则，确保小分子与蛋白质靶标的有效相互作用和较低的脱靶效应。季碳的存在是天然产物领域的特征，并且在药物化学中也越来越突出[30]。在本文中，我们公开了在我们试图将9与HPA反应的过程中获得的结果和观察结果。值得注意的是，由于其非平面四环特征，与苯支架融合的六氢吡咯并[1,2- b ]异喹啉酮（存在于10中）显然与天然和合成的喜树碱类拓扑异构酶抑制剂（尽管在拓扑上不同）相关[ 31]。

该研究开始于使用先前公布的程序（图3）合成一组2-H和2-取代的假吲哚9a-t [26]。先前发现乙腈[32]是在室温下用非环胺促进HPA的CCR的有效溶剂。由于它还促进了四氢异喹啉酸产物的分离，因此选择它来研究9a-t的CCR 。后者倾向于从反应混合物中以纯净形式（通常作为单一非对映异构体）沉淀，并且可以通过过滤方便地分离。先前的观察也适用于HPA和大多数假吲哚9之间的反应。