硫脲，脲和胍的机械化学合成

在这篇综述中，重点介绍了固态机械化学球磨合成脲，硫脲和胍的最新进展。尽管文献在传统溶液环境中的制备很丰富，但直到使用研钵和研杵和自动球磨进行无溶剂手工研磨才出现新的合成机会。机械化学方法不仅能够定量合成（硫代）脲和胍，而且不使用大量溶剂和副产物的产生，但它也已被确立为开发这些类化合物的“点击式”化学的手段，小分子去对称化的概念。此外，机械化学已被证明是反应发现的有效工具，重点是溶液和固态的反应性差异。这三类有机化合物具有一些结构特征，这些特征反映在它们的物理和化学性质上，这对于作为有机催化剂和传感器的应用是重要的。另一方面，这些功能中的每一种的特定性质和独特性使得（硫代）脲和胍作为药物和其他生物活性化合物的关键组分。

关键词： 胍; 机械力; 固态合成; 硫脲; 脲

自从1828年德国化学家弗里德里希·沃勒（FriedrichWöhler）从氰酸铵开始制备它（方案1）[1]以来，尿素分子在有机化学的发展中发挥了核心作用。这种简单而又有趣的无机化学物质转化为有机产物，当时只能从生物体中获得，这与现行的生命主义学说相矛盾，这种学说在未来几年中被放弃，使得有机化学能够快速发展。 19世纪。

在20世纪，对（硫）脲和胍的合成途径及其性质进行了广泛的研究，特别是在生物活性方面[2-5]。市场上可获得的药学上相关的脲和胍的最值得注意的例子如图1所示。抗糖尿病药物甲苯磺丁脲（1）和格列本脲（2）属于磺酰脲类，胍衍生的二甲双胍（3）是全球最畅销的口服降糖药。Proguanil（4）是一种双胍衍生物，被广泛用于治疗疟疾，这种疾病在2015年夺走了43万人的生命[6]。

绿色化学旨在将化学反应转化为更有效和可持续的过程，原料转化率高，无副产物形成，已成为过去25年化学研究的主流范例。阿纳斯塔斯和华纳提出了12项绿色化学原理作为指导，以帮助使化学过程更加环保[13,14]。如果反应从溶液转移到固态，则可以满足这些原则中包含的许多要求（例如，预防，原子经济，能量效率，催化，安全合成）。在典型的固态有机合成中，使用研杵在研钵中简单地将反应物一起研磨，其中机械力由手施加（手工研磨）[15]。而机械化学[16]至少在实验室规模上，通常与研钵和研杵加工相关，这种方法存在几个问题，例如非恒定的能量输入导致不均匀的混合和机械能的转移，不可再现性，暴露于空气/湿度（除非实验在手套箱中进行，最后是研究人员的安全性受损。通过应用自动化球磨机可以消除或显着减少这些缺点。精确控制参数，如反应时间，铣削频率，铣球数量和尺寸，铣削介质类型（不锈钢，氧化锆，聚四氟乙烯，塑料）和均匀的铣削气氛，可在这些仪器中进行可重复的固态合成。[17,18]。在这方面，固态机械化学的发展有几个转折点。第一个重要发现是由Jones等人做出的。他们发现了向通过手工研磨或球磨处理的混合物中加入少量催化量的液相的速率加速效应[19]。最初被称为“溶剂滴落研磨”（SDG）的产品最终成为“液体辅助研磨”或LAG，现在已成为改善机械化学反应结果的成熟方法[20]。继续这项研究，Friščić等。通过认识到阳离子如Na +的作用，引入了所谓的“离子和液体辅助研磨”或ILAG ，+或阴离子如Cl -，NO 3 -和SO 4 2-在金属 - 有机骨架的LAG合成过程中形成多晶型物[21]。最近，琼斯等人。使用聚合物大分子催化剂，例如PEG 200和PEG 10000作为固体助剂，以在“聚合物和液体辅助研磨”或POLAG中的LAG机械化学条件下增强结晶[22,23]。虽然这些研究的重点是改进宏观参数如反应产率，但对于该领域的进一步发展而言变得重要的机械化学反应的另一个方面是固态反应的机理。为了能够看到机械化学反应的常规非原位分析，必须对铣削设备进行修改。由于这些是固态反应，使用同步辐射的粉末X射线衍射（PXRD）适合作为分析工具，在微观水平上实时监测球磨过程中的变化[24]。通过这种方式，进行了机械化学反应的首次原位观察，这导致在先前仅通过非原位分析研究的系统中发现了反应中间体，新相和新拓扑[25,26]。为了克服PXRD无法提供非晶材料的结构信息，设计了一种基于实时原位拉曼光谱的方法[27]。最后，这两种原位技术已经成功合并，可以通过PXRD和拉曼光谱同时监测机械化学反应[28,29]。