在机械活化条件下TEMPO辅助氧化4-硝基苄醇

我们开始进行调查，试图在不锈钢球和空气存在下，在没有溶剂的情况下，在商业球磨机的不锈钢反应器中复制Gao的程序。选择固体4-硝基苄醇（1a）氧化成4-硝基苯甲醛（2a）作为模型反应。不幸的是，醇与醛的转化率非常低（<15％），并且使用更大量的催化剂以及分子氧代替空气不会导致显着的改进（方案2，左侧）。令人惊讶的是，使用斯塔尔催化剂，模型基板1a的机械活化氧化在无溶剂条件下，如此快速和选择性地进行，以便在几分钟内完成。通过TLC和GC-MS分析监测反应进程，直至反应完成。实验方案涉及两个阶段，即催化体系的制备和最终的氧化反应。在第一阶段[Cu（MeCN）4 ] OTf（5mol％），2,2'-联吡啶（5mol％），NMI（10mol％）和TEMPO（5mol％）被研磨（1分钟）在不锈钢反应器中使用四个不同尺寸的不锈钢球。在机械处理之后，催化剂均匀地覆盖反应器壁，形成深红色/棕色薄膜。随后，得到固体4-硝基苄醇（1a将2mmol（2mmol）与另外两个不锈钢球（12mmØ）一起加入，并将所得混合物研磨直至起始醇完全氧化。尽管4-硝基苄醇的反应性差，但反应仅在14分钟内平稳地完成（两个循环，每个7分钟）。粗反应混合物的GC-MS分析仅显示存在所需的芳香醛，表明未发生过氧化（方案2，右侧）。延长研磨不会导致形成可检测量的羧酸。

接下来，我们用氧化锆罐（45 mL）和六个氧化锆球（5和12mmØ）更换了起始不锈钢研磨罐和球，目的是避免金属释放造成的污染。在这些条件下，可以将[Cu（MeCN）4 ] OTf，2,2'-联吡啶和TEMPO的负载量降低至3mol％并且NMI负载量降低至7mol％而不影响反应时间或产物收率。有趣的是，球磨条件下的醇 - 醛氧化比溶液（1小时）更快（总共15分钟）[25]。此外，不存在溶剂有助于最终醛的纯化。具体而言，将反应粗产物从反应器转移到含有10％柠檬酸水溶液的烧杯中[66,67]。，并将所需产物沉淀为固体。如果需要，可以通过在短硅胶垫上过滤进一步纯化粗产物，得到最终醛2a，其具有更高的纯度（通过GC-MS分析测定> 95％）。不幸的是，由于大多数常见的醇在室温下是液体，因此它们的机械活化需要使用通用的分散剂。理想地，分散剂不应干扰氧化反应，并且如果可能的话应该是廉价且环保的。作为首选，我们将苄醇（1b）分散在氧化铝和硅胶上。但是，反应没有完成。相反，当Na 2 SO 4和NaCl 时，它顺利地进行（10分钟）并且以高产率进行[68]用作分散剂。此外，使用氯化钠（500mg / mmol醇）促进反应混合物从反应器转移到含有10％柠檬酸水溶液的分液漏斗中。在微量级（2mmol）上，仅在溶剂萃取后才完全回收苯甲醛。合成协议的一个小修改，包括使用额外的氧化锆球（四个球×5毫米直径，7个球×12毫米直径）和在两个连续循环之间的时间间隔内打开罐子（3分钟）到空气，给出2B即使在克规模上，总产率也达到96％。在克规模上，机械活化不再需要额外的溶剂来在纯化过程中回收最终的醛。利用优化的反应条件，然后测试一系列具有不同官能团的常见苄醇1b-n，以检查反应的范围（方案3）。令我们满意的是，除了2n（39％）外，所有测试化合物都获得了非常高的产率（> 90 ％）。

受到苯甲醇的易氧化的鼓舞，反应的范围最终扩展到形成更具挑战性的脂肪醛。遗憾的是，未活化的脂族醇在反应条件下没有有效反应，并且发生了非常低的醇 - 醛转化率。将研磨时间延长至3小时未能导致所有测试底物的产率提高：3-苯基-1-丙醇，环己醇和壬醇。尽管多次尝试改进醇 - 醛转化，例如，通过在氧气氛下研磨和使用更具反应性的共氧化剂催化剂[69]，但没有观察到显着的改进。