合成2-氨基辛二酸衍生物作为抑制环状四肽的一些组蛋白脱乙酰基酶的组分

报道了由天冬氨酸合成重要氨基酸2-氨基辛二酸的新方法。该方法包括交替制备（S）-2-氨基庚-6-烯酸酯作为结构单元，并通过交叉复分解反应进行多样化以制备标题化合物。通过制备与生物相关肽的设计和合成相关的三种辛二酸衍生物来证明该方案的实用性。

关键词： α-氨基酸; 催化; 手性池; 交叉复分解; 环肽

α-氨基辛二酸（Asu）是apicidin F（1，图1）的一种成分，属于一类有趣的环状四肽，具有抗疟和组蛋白去乙酰化酶抑制（HDACi）特性[1,2]。有人提出[3]，该家族成员中的末端羰基（例如，2）在功能上模仿组蛋白的乙酰化赖氨酸残基（3）的C-8酮基团作为其生物活性的一部分，因此羰基官能团的变化可能对药物设计有影响。此外，Asu及其同类物2-氨基庚二酸已被用作二硫键的乙烯当量[4]。Asu在肽工程和构建模块中的其他应用具有显着的重要性[5,6]。由于这个原因和其他原因，已经开发了几种合成途径至Asu [7-9]，其通常使用外消旋体的化学或酶解[10]。然而，正向保护的Asu衍生物与易于获得的来源[11]的化学合成仍然很重要。在我们合作与HDAC抑制相关的氨基酸和肽的工作过程中[12]，我们需要正交保护的Asu衍生物。在本文中，我们描述了重要结构单元2-氨基庚酸的替代合成及其在合成正交保护的Asu衍生物中的应用。

我们的合成始于从已知的天冬氨酸衍生的醛4制备双烯丙基甘氨酸衍生物11（方案1）[13]。后者通过四个常规步骤即转化为其双重同系化的衍生物8。HWE型烯化导致不饱和酯5，在后者的双键的饱和度，以6，在还原酯部分的6成醇7，随后其氧化。将由此获得的醛8进行Wittig烯化以获得所需的烯烃9 在五个步骤中总收率为42％。9中的恶唑烷部分的一锅脱保护 - 氧化[14]顺利进行，以良好的收率提供N -Boc-2-氨基-6-庚烯酸（10）。在碳酸铯存在下使用甲基碘将后者作为甲酯进行平滑保护，得到所需的2-氨基庚烯酸衍生物11。已经出现了几种合成这种重要氨基酸的方法，其中包括Lubell的钯催化烯丙基化[15]，Riera的不对称环氧化方案[16]，Rich的烯醇胺化[17]和Hruby的不对称烷基化[18]其中包括手性镍络合物。此外，许多这些研究也报道了这种不饱和氨基酸的优雅用途[19]。我们的简单方案涉及使用不太复杂的试剂和催化剂以及使用易得的原料; 在七个高收益的简单步骤中，它的总收益率为27％。

进入构件11后，我们专注于通过交叉复分解（CM）[20]与共轭烯烃13a-d（方案2）将其转化为目标Asu衍生物。近年来，交叉复分解反应已成为制备α-氨基酸的有效工具[21-27]，这些研究中几乎没有出现有用的一般指导原则。令人愉悦的是，在Grubbs的第二代催化剂[（1,3-双（2,4,6-三甲基苯基）-2-咪唑烷亚基）二氯化物存在下，我们的结构单元11与丙烯酸叔丁酯（13a）的交叉复分解快速进行。 （苯基亚甲基）（trichlorohexylphosphine）合钌，12 ]在回流的二氯甲烷中，并在产品14a中以良好的收率得到。11与丙烯酸苄酯（13b）的相应反应以类似的设备，产率和异构体组成进行。尽管已经广泛研究了与α，β-不饱和酯和酮的交叉复分解反应，但是与酰胺和苯胺的相应反应却没有得到证实[28]。解决其中一个问题的优雅方法是使用丙烯酰氯作为CM伴侣，然后对交叉产物进行功能化[29]。令我们高兴的是，11与苯胺13c的反应在我们开发的条件下进行得很好，并且CM产物作为单一异构体（E - ）获得。只有少数成功报道了Weinreb的丙烯酸酰胺和N-烷基化丙烯酰胺的交叉复分解[30-33]。然而，11与烯烃13d的CM反应的所有尝试都证明是徒劳的，主要问题是烯烃在反应溶剂中的溶解度不足，例如二氯甲烷，二氯乙烷，苯，甲苯等。溶解度问题可能是避免稀释和升高温度，但反应太慢而无法使用。然后将CM产物14a氢化以获得已知的Asu衍生物15a [34]。在常规条件下。类似地，已知的N -Boc-L-Asu-OH（15b）[35]通过苄基酯14b的氢化和伴随的双键饱和获得。14c到15c的转换没有发生任何事件。

总之，我们通过在肽模拟物的设计和合成中证明有用的结构单元11的替代制备，开发了重要的Asu衍生物的适度多样化合成。已经利用交叉复分解反应在模板11上产生多样化以获得正交保护的Asu衍生物。此外，Asu衍生物<span style="box-sizing: border-box; margin: 0px; padding: 0px; border: 0px; font-variant-ligatures: normal; font-weight: 700; font-stretch: inherit;