炔丙胺的合成的一般策略

为了避免方法I中末端炔烃的副反应，应用内部炔烃。选择苯甲酸酯取代基，因为它们是相对惰性的并且可转化为肽模拟物。首先，在Son-shira反应中，在p-或m-位具有酯部分的碘苯衍生物与炔丙醇反应，得到苯基炔丙醇1a和1b（图4）[42,43]，其在Swern氧化中转化。提供醛2a和2b [44]。醛2a和2b与（R） - 构型的缩合反应叔丁基亚磺酰胺得到对映体纯的亚磺酰亚胺3a和3b，它们与各种有机金属化合物反应，包括iPrMgBr，MeMgBr和BnMgBr。

对映体纯的N-亚磺酰亚胺3a和3b与脂族有机金属亲核试剂的反应导致低产率和非对映选择性。亚磺酰亚胺3a与异丙基溴化镁的反应提供亚磺酰胺4a，产率仅为13％，非对映异构体的比例为99：1。通过向N-亚磺酰亚胺4b（博士51:49）中加入甲基溴化镁，仅得到10％的加成产物4b。为了制备苯丙氨酸类似物，N-亚磺酰亚胺3a和3b与苄基溴化镁反应。但是，通过原油产品的LC-MS分析，只能检测到痕量的所需加成产物。

方法II开始于醛与Ellman的手性亚磺酰胺缩合，得到亚磺酰亚胺[29-34]，其与（三甲基甲硅烷基）乙炔基锂[1,14,45-48]反应。

已经描述了醛与Ellman的手性亚磺酰胺（S）-1缩合的几个条件。据报道，Brønstedt酸催化[29]，但由于叔丁基亚磺酰胺部分对酸的不稳定性，这里没有考虑[1,25,26]。还避免了强碱性条件[30]。在Ti（OEt）4作为路易斯酸和水清除剂[31-33]存在下，液体醛易于与叔丁基亚磺酰胺（S）-1缩合。但是，去除沉淀的TiO 2这是乏味和耗时的。因此，在环境温度下干燥CuSO 4作为路易斯酸和水清除剂[34]代表了一种通用方法，导致亚磺酰亚胺5的高产率。（三甲基甲硅烷基）乙炔基溴化镁已经成功地加入到亚磺酰亚胺中，以极好的产率和非对映异构体过量产生各种N-亚磺酰基炔丙基胺[13,16]。使用大量过量（4当量）的[（三甲基甲硅烷基）乙炔基]二甲基铝作为亲核试剂制备了几种N-亚磺酰基炔丙基胺（缬氨酸，苯基甘氨酸和酪氨酸的类似物）[14,48,52]。亚磺酰亚胺的反应5用（三甲基甲硅烷基）乙炔基锂提供粗中间体6，通过用TBAF裂解TMS保护基团，以高产率和令人满意的非对映异构体比率将其转化为N-亚磺酰基炔丙基胺7。在先前的研究中，有争议地讨论了溶剂和路易斯酸的选择[13,14,45-50,52-55]。已经描述了非极性溶剂（DCM <THF <Et 2 O <甲苯）以增强过渡态的稳定性，改善非对映异构体比率以及亲核试剂的反应性，从而提高产率[45]。据报道aldimines是相当不反应的亲电试剂[53]，推荐使用硬路易斯酸（AlMe 3 > AlR 3 > Ti（OiPr）4 [14] > BF 3 > MgBr 2 > ZnCl 2 > ZnEt 2）[45]。然而，路易斯酸BF 3显示出产物具有新形成的手性中心的反转构型[47]。虽然有几位作者在添加AlMe 3 [1,45,46]后获得了更高的产量，但其他人建议不要将其用作醛亚胺的活化剂，因为观察到副反应[13,54,55]，这也将在下面进一步讨论。我们使用THF或甲苯作为溶剂，使用AlMe 3或Ti（OiPr）4作为活化剂。根据Ellman等人的观点，加入亚磺酰亚胺的非对映选择性是通过形成一个六元的，类似于椅子的过渡态来控制的，这种过渡态是由有机金属试剂与醛亚胺5 的预配位形成的[45]。这种循环过渡态解释了亲核试剂在（S）构型的N-亚磺酰亚胺处的优选的重新表面攻击，这导致胺具有与蛋白原相同的构型（S） - 配置的氨基酸。在我们的研究中获得的炔丙胺的各种X射线晶体结构证实了这种立体选择，如7a，7c-e，7s，7i-k，7q和三唑13w（参见支持信息文件1）。与所用的取代基，溶剂和路易斯酸无关，（三甲基甲硅烷基）乙炔基锂的亲核攻击方向总是相同的，形成所有N-亚磺酰基炔丙基胺7的手性中心，如预期的那样配置。正如Ellman等人已经描述的那样。[45]，侧链的大小与反应的结果相关。非对映体过量以尺寸依赖性方式以6a（丙氨酸）< 6c（亮氨酸）< 6d（环己基甘氨酸）的顺序增加（比较表1）。由于叔丁基对亚氨基部分的空间屏蔽，叔亮氨酸衍生物6e的产率降低。

加成产物6的TMS基团的裂解可以用TBAF在THF中完成[49,50,56]。基本条件，如文献[50,57]中所述的K 2 CO 3，没有得到所需的N-亚磺酰基炔丙基胺7。我们假设强碱不仅导致去甲硅烷基化，而且还诱导炔丙胺系统的分解（见下文）。克拉克等人。最近证明了更通用的Boc保护基取代了不稳定的叔丁基亚磺酰基化合物7a-c，产率为56-94％[21]。