含有吸电子取代基的炔丙胺的合成

在C芳族和羰基的取代基β炔丙胺的位上（在氨基酸苯丙氨酸，酪氨酸，组氨酸，色氨酸，天冬氨酸和天冬酰胺的analogoues发生）增加相邻质子的酸度相当。在目标炔丙基胺的前体亚磺酰亚胺5中，亚甲基部分的质子的酸度通过相邻亚磺酰基亚氨基部分的吸电子效应而进一步增加。因此，（三甲基甲硅烷基）乙炔基锂的亲核加成与亚甲基部分的去质子化竞争，从而形成氮杂乙酸盐（图5）。在水性后处理过程中，所得阴离子被再次质子化，从而产生起始的亚磺酰亚胺5。

通过向N-亚磺酰亚胺中加入（三甲基甲硅烷基）乙炔基锂5h制备苄基取代的N-亚磺酰基炔丙基胺6h。原料5h和加成产物6h以7：3的比例分离，表明去质子化是主要的反应。苯丙氨酸类似N-亚磺酰基丙炔胺7H是在仅12％的产率（经两个步骤，参照亚胺分离5H）用TBAF脱甲硅烷基后（表2）。作为亚磺酰亚胺的苄基质子5h 非常酸性，方法II没有用于合成类似于酪氨酸，组氨酸，色氨酸和天冬氨酸的炔丙胺。

蛋白质氨基酸不含取代基，这另外增加了α-质子的酸性。然而，具有吸电子取代基的甘氨酸衍生物如甲酰甘氨酸[58,59]，苯基甘氨酸[60,61]和氟化丙氨酸[62-64]作为肽模拟物，药物或较大肽的生物正交功能化引起了极大的关注。

据报道，三氟甲基部分可增强各种药理活性化合物[65,66]的活性，稳定性和选择性，例如三氟尿嘧啶[67-70]，依法韦仑[71-73]，氟西汀[74-76]和氟唑嗪[ 77]。由于氟化炔丙胺的一般结构发生在重要的药物中，如HIV蛋白酶抑制剂DPC 961及其类似物[78-83]，因此特别努力合成N-亚磺酰基炔丙胺7k。由于亚胺5的亲电性差，亲核加成三氟甲基亲核试剂，如TMS-CF 3 [84,85]被描述为效率低下。尽管如此，已经描述了CF 3 - 取代的炔丙基胺的不对称合成，使用（R）-2-甲氧基-1-苯基乙 -1-胺作为手性助剂[86-88]。然而，保护基团的裂解需要还原条件，这也影响CF 3基团和炔烃[86-88]。

各种三氟甲基取代的酮已经转化为N-亚磺酰亚胺，随后通过加入亲核试剂将其转化为与叔C原子连接的亚磺酰胺[89-92]。按照方法II在不同条件下制备N-亚磺酰基炔丙基胺7k（表2）。用浓硫酸将氟水合物脱水，通过蒸馏得到三氟乙醛[93]。

在分子筛存在下，三氟乙醛与叔丁基亚磺酰胺（S）-1反应得到亚磺酰亚胺5k，由于其极高的亲电性而不能分离。相反，如与Truong等人已经观察到的那样，在与水接触时立即发生水解，形成半缩醛胺8k（图6）。[94]。通过柱色谱法分离这种经常观察到的半缩醛胺，并从EtOAc中重结晶。

据报道，亚胺5k的蒸馏提供了非常低的产率（22％[94]）。Truong等人提出了在强路易斯酸AlMe 3存在下半缩醛胺8k与（三甲基甲硅烷基）乙炔基锂的反应。[94]，但据报道产量非常低，非对映选择性低。与肖等人强烈推荐用于亚磺酰亚胺与各种乙炔基锂试剂[95]反应的硬路易斯酸的论证相反，粗亚胺5k主要与路易斯酸Ti（OiPr）4和AlMe 3反应，得到只有低收益率的所需N-亚磺酰基炔丙基胺6k。粗品5k在路易斯酸Ti（OiPr）4存在下的反应得到N / O-缩醛9k，而用AlMe 3活化的尝试提供甲基化的亚磺酰胺10k。将两种副产物分离为无色结晶固体。假设通过从路易斯酸到亚胺5k的配体转移形成不需要的副产物9k和10k。用2当量的（三甲基甲硅烷基）乙炔基锂亲核取代N / O-缩醛9k，类似于Kuduk等人报道的转化率。[96]，仍未成功。通过X射线结构分析（图7）确定新生成的胺10k的手性中心的（S） - 构型，表明配体转移的两种可能的过渡态。