肽的酰胺部分可以被例如三唑部分取代,其被认为是生物等排的。因此,氨基酸的羰基部分必须被炔烃取代,以提供这种肽模拟物的前体。由于大多数氨基酸具有位于C手性中心α,例如酰胺键替代物需要手性部分。这里给出了一组24个N-亚磺酰基炔丙基胺的不对称合成。各种醛与Ellman的手性亚磺酰胺缩合得到手性N-亚磺酰亚胺,其与(三甲基甲硅烷基)乙炔基锂反应得到非对映异构体纯的N. - 亚磺酰基炔丙基胺。存在于所述炔丙基的位置不同的官能团类似于存在于C中的侧链α的氨基酸。尽管可以以直接方式制备具有(环)烷基取代基的炔丙基胺,但具有极性官能团的残基需要合适的保护基团。在某些情况下,侧链中特定官能团的存在导致炔部分的显着副反应。因此,在C吸电子取代基α - 位置促进碱诱导的重排成α,β-不饱和亚胺,而叠氮基取代的炔丙基胺在令人惊讶的温和条件下形成三唑。具有氟代或氯代取代基,极性官能团或碱性和酸性官能团的一组丙炔胺可用作肽模拟物的前体。
关键词: 氨基酸类似侧链; 脱硅基化; Ellman的手性亚磺酰胺; 分子内Huisgen反应; 肽; 炔丙胺; 重排成α,β-不饱和亚胺
末端炔烃作为有机和药物化学中的构建块显示出有趣的多功能性,因为它们的反应性是独特的。它们的化学反应涉及几种高选择性反应,例如[3 + 2]环加成与叠氮化物和等电子官能团(其中包括铜或钌催化的叠氮化物 - 炔烃环加成,CuAAC和RuAAC),硫醇 - 炔反应,Diels-Alder反应和Sonogashira交叉耦合。虽然侧链中具有末端炔烃的氨基酸是众所周知的,但是其中羧基被末端炔烃取代的相关物的合成仍然是乏味的。然而,这些炔丙基胺经常被用作合成各种生物活性化合物的前体。最好调查它们转化为三唑类,[1-6],半胱氨酸蛋白酶[7],克鲁塞因20 [8,9],半胱天冬酶[10]和肽酰氨肽酶[11]。这些蛋白酶抑制剂显示出治疗恰加斯病[2,9],亨廷顿病[10],疟疾[11],自身免疫性疾病[6]和肿瘤相关巨噬细胞成像的潜力[2]。虽然氨基酸的羧酸功能可以很容易地转化为酰胺或酯(图1),但炔丙基胺已转化为酸,醇[12]或烯烃,以获得天然产物,如angustureine和cuspareine [13]。
图1: 基于炔烃部分的羧酸或酰胺键取代的概念。
分子内Pauson-Khand反应[14],Diels-Alder反应[15],金催化的氮杂环丁烷-3-酮形成[16],以及各种过渡金属介导的加成和交叉偶联反应[17]代表了进一步的重要性炔丙胺的反应,提供形成创新肽模拟物的潜力(图2)。
图2: 基于炔丙胺作为前体的反应的选择。a)分子内Pauson-Khand反应,R =(S) - 叔丁基亚磺酰基,R'= CH 2 CH 2 OTBDPS [14]。b)Diels-Alder反应,R = p Ts,R'= H,R“= Me [15]。c)金 - 催化的分子内反应与氮杂环丁烷-3-酮,R = 叔丁基磺酰基,R'=芳香族化合物,脂肪族[16]。d)Sonogashira交叉偶联,R = 叔丁基亚磺酰基,R'= Me,CHMe 2,CH 2 CHMe 2,环己基[17]。e,f)Cu I或Ru II-催化的[3 + 2]环加成反应(CuAAC,RuAAC)[18-21]。e)R = Boc,R'= Bn [19]。f)R = Boc,R'= Me,CHMe 2,CH 2 CHMe 2,R'= Me,CHMe 2,CH 2 Ph [21]。
我们的注意力已经集中在氨基酸类似炔丙胺,配有C的合成α -取代基模仿各种氨基酸侧链。
通过Corey-Fuchs或Seyferth-Gilbert同系物将氨基酸直接转化为炔丙基胺已成功用于制备几种天然氨基酸类似物[22,23]。然而,α-位的差向异构化经常发生在Seyferth-Gilbert和Corey-Fuchs反应的碱性反应条件下。为了获得具有修饰侧链的炔丙胺,我们选择了从头合成策略,使用Ellman的手性亚磺酰胺辅助剂来生产非对映异构纯的胺[7]。Ellman的手性亚磺酰胺可以在实验室规模上轻松合成[24]。此外,亚磺酰胺可在酸性条件下容易地裂解[1,25,26]生产的亚磺酸甚至可以回收利用[25,27]。但是,必须小心处理亚磺酰胺助剂,因为它在高温下在溶液中或在室温下在氯仿中快速不成比例[28]。此外,亚磺酰胺在超声处理时不稳定[28]。据报道,磺胺类药物在低压浓度的酸存在下分解,这是HPLC分析的典型条件。因此,叔丁基亚磺酰基作为胺的保护基团的应用限于非常温和的条件。然而,它可以通过酸性甲醇分解和随后的Boc保护从N-亚磺酰基炔丙基胺中轻易裂解[21]。在这里,我们报告了手性N-亚磺酰基炔丙基胺的非对映选择性合成,其中氨基酸类型“侧链”连接到由Ellman辅助介导的炔丙基位置。
对映体纯的胺可以通过醛或酮与Ellman的手性亚磺酰胺缩合获得,由KHSO 4 [29],Cs 2 CO 3 [30],Ti(OEt)4 [31-33]或CuSO 4 [34]介导。然后还原[35-40]或在亚胺中加入亲核试剂[41]。通常,通过亲核加成合成对映体纯的炔丙基胺有两种选择(图3)。通过非对映选择性还原胺化合成炔丙基胺需要炔基酮,其难以制备并且对还原条件不稳定。