通过比较实验和从头计算的NMR数据差异，将配置分配给非对映体四分体的排列方法

实验化学位移偏差的评分排列和DFT / GIAO计算的四组非对映异构体的各向同性屏蔽的偏差可以帮助分配它们的相对构型。该方法在一组非对映异构金鸡纳生物碱衍生物上进行，其中13 C NMR数据总是确定正确的构型。所提出的方法也是通过排除来量化分配的尝试。

关键词： GIAO; NMR; 立体化学分配

在立体反应合成[1]中，通常在有或没有立体化学控制的情况下产生两个或更多个新立体中心，并且有必要识别产物的构型。任何非对映异构体都显示出不同的NMR光谱，而采用核Overhauser效应的实验通常可以帮助分配特定的相对配置。然而，由于频谱拥塞或缺乏诊断相关性，这种任务有时是不可能的。另一方面，廉价计算能力与有能力的软件相结合，导致计算化学纳入有机实验室实践[2]。这提供了一个强大的工具来增强对实验数据的解释，包括核磁共振结果[3-10]。对非对映异构体对的实验和理论光谱进行了比较研究并得到了广泛的应用[8,10]。

然而，到目前为止，配置为四种非对映异构化合物（即四分体）的分配主要通过分别比较所选择的对彼此进行。但是，当同时分析所有数据时，多种立体异构体的可用性应转化为更强大的分配。这是因为剩余信息应该增加统计功效，从而提高分配的可信度。这尤其正确，因为DFT计算的化学位移受到各种系统误差的影响，而异构体之间的相对差异可以非常准确地预测[8]。因此，如果由于统计数据计算结果参考超过两组数据的平均值，则准确度应进一步提高。这种在常规使用核磁共振计算之前的方法已经应用于非对映异构体与由已知化合物制成的通用数据库的比较[11,12]。

这里提出的想法是对实验数据和计算数据的所有可能排列进行排名，而不是关注单个对。四分体需要包括两个选定立体中心的所有立体异构体。因此，需要将所有可能的配置（例如RR，RS，SR和SS）分配到四种异构化合物。对于四个不同的项目，总体P 4= 4！= 24种可能的排列。换句话说，有24种方式可以分配配置，其中只有一种是正确的。使用排列确保两种不同的非对映异构体不能共享相同的构型。这些排列中的每一个都需要根据实验数据和计算数据的一致程度进行排序。对于正确分配的配置，预期最佳匹配，而任何交换配置应获得足够低的分数。最佳排列和第二名亚军之间的得分差距传达了作业的信心。

整个过程开始于各种各向同性屏蔽的DFT预测，其中一个已建立的文献程序，例如[3,9]，以及实验NMR光谱的信号分配。通常，单个1 H，13 C-HSQC实验足以完全分配13 C NMR数据。为了校准用于比较的数据，对于每个原子，计算四种非对映异构体中相应化学位移的平均值。然后差异（Δ 我这些平均值和个体化学位移之间）被计算（等式1）。对于计算的各向同性屏蔽，遵循相同的方法。在后者的情况下，由于屏蔽与移位成负比例，因此需要改变符号（等式2）。通过这种方式直接比较Δ的列表我创建的数据。

其中Δ 我为个别原子/信号的化学位移偏差，δ 我是一个测量或计算的化学位移; 是对应于所有立体异构体中的单个原子的平均化学位移; σ 我是从DFT计算获得的各向同性屏蔽。

然后，化学位移列表被排列成对应于所有排列的24个不同阵列。例如，实验化合物a，b，c和d的数据被安排用于排列1中的RR，RS，SR和SS异构体的计算数据，排列2中的RS，RR，SR和SS等等（等等）（参见表2）。的比较的实验和计算Δ之间执行我24个阵列中每个阵列的数据。可以应用一些不同的比较度量，其中一些列在表1中。这些可以表示差异为平均绝对误差（MAE）或相关的均方根偏差（RMS）。或者，可以计算值的聚合重叠。也可以通过Pearson相关系数（R）或类似参数（例如Smith和Goodman [8]引入的CP1和CP3）使用协方差比较。它必须注意，对于Δ的成套我数据其中一些措施呈现线性关系。最后，排列根据它们从最高到最低的分数或在错配参数（MAE，RMS）的情况下以相反的顺序排序。

值得注意的是，在进行信号分配之后，可以借助于简单的计算机程序执行所有步骤和数值运算。支持信息文件1中显示了示例代码以及手动工作流程的图示。

示例应用

为了行使所呈现的方法的四（8 - [R / 小号，9 - [R / 小号）套衍生物的金鸡纳生物碱1 - 4进行了分析在我们实验室得到的（图1，对于参考文献，参见支持信息文件1）。这些衍生物的构型是基于先前对化合物2a和3d的 X射线研究，NOESY实验结合4型化合物的分子模型和化合物1a - d的化学相关性（参见方案1）而建立的。）。此外，三组为醇匹配计算和实验数据的5 - 7直接从报告由Goodman和相关的实验纸（截取图1）[8,13-15] 。