作为基于硼烯醇的羟醛反应的延伸，将来自3-（三氟甲基）戊二酸的恶唑烷酮安装的双酰亚胺1a用于与甲苯磺酰化的亚胺2作为亲电子试剂的曼尼希反应，以立体选择性方式成功地获得相应的加合物。
关键词： 手性恶唑烷酮; 非对映选择性; 曼尼希的反应; 伪C 2对称性; 三氟甲基
在这几十年中，我们一直对3-（三氟甲基）戊二酸衍生物非常感兴趣，并开发了几种途径，以便成功获得这些在2位具有多种取代基的靶分子[1-3]。以前，使用恶唑烷酮安装的双酰亚胺1a通过烯醇化硼的方式用于交叉羟醛反应，这使得光学活性内酯的分离具有良好至极好的产率[4,5]。该方案最有趣的特征之一是内酯部分的对映体仅通过选择反应中使用的叔胺容易获得。很明显，这种成功至少部分是基于其固有的伪C2对称结构[6-8]，其能够通过单次操作形成多个立体中心。这些有希望的结果促使我们将这个醛醇方案扩展到其相对的曼尼希反应[9-13]，其细节在本文中有所报道。
然而，通过19 F NMR 测定，较强吸电子4-甲苯磺酰基（Ts）部分的连接实现了亚胺2ac的有效活化，得到所需的曼尼希产物3a，产率为85％（表1，条目3）。NaHMDS（表1，条目4）或LiHMDS（表1，条目5）代替LDA 分别以59或80％的产率适当地提供3a。产物3a理论上由8种非对映异构体和通常2种异构体组成，其中有两个小峰，其总和在括号中给出（例如，在条目3的情况下（表1）），除了主要的两个之外，观察到四个小峰）。值得注意的是，MHMDS（M：Li或Na）和LDA提供了不同的异构体作为主要产物。我们还制备了烯醇钛[14]，但反应根本没有进行（表1，条目6）。由于证明产物3a与未反应的底物1a的分离是困难的，反应时间从3小时延长至6小时。在此之后，1a的消耗完成，3a的产量几乎是定量的（表1，条目7）。因为在相同条件下使用基于苯丙氨酸的恶唑烷酮作为手性助剂得到与从缬氨酸获得的结果相似的结果（表1，条目8对7），我们认为条目7（表1）中的条件是最好的在所有测试和研究下一阶段的亚胺2的结构范围（表2）。
如上所述，LDA和LiHMDS证明在它们对产物3的非对映选择性方面以互补的方式起作用。因此，我们接下来尝试使用两种碱与1a反应，并用各种甲苯磺酰亚胺2处理所得的烯醇化物（表2）。为了更好地概述，表2中的条目1 包含与表1中的条目7相同的数据。假设光谱测定的产率与分离的产率之间的差异源于产物3与副产物4-甲苯磺酰胺（4-MeC 6 H 4 SO 2）的繁琐分离过程。NH 2）5由未反应的亚胺2 水解产生[15]。正如预期的那样，具有吸电子取代基2bc - dc的芳族磺酰亚胺作为亲电子试剂很好地发挥作用，以高至优异的分离产率提供所需的加合物3b - d，其中通常观察到非对映异构体的互补形成（表2，条目3-8） 。具有给电子基团，2fc和2gc的芳族亚胺，以及杂芳族亚胺2ec有时需要更长的反应时间，但是没有任何显着问题（表2，条目9-14）。作为一般趋势，LiHMDS倾向于提供较低的化学产率，其原因目前尚不清楚。来自脂肪醛2hc和2ic的亚胺可以以类似的方式使用，但由于后者中的支化结构的空间效应在一定程度上影响反应（表2，条目15和16）。如上所述，容易分离3有时受到基质1a和/或4-甲苯磺酰胺5的污染的阻碍，这可通过表2中括号中所示的不存在分离产率而注意到。
3a的主要非对映异构体（表2，条目1）的构型通过X射线晶体学分析（图1）[16]明确地确定。
基于该信息，如方案1中所述配制可能的反应机制。众所周知，当恶唑烷酮衍生的酰亚胺转化为相应的金属烯醇化物时，它们通常构成双齿螯合[17]。随后的反应发生以避免与恶唑烷酮取代基，在我们的情况下的iPr基团（Int-a）的不利的空间排斥相互作用。两个对映体烯醇化物的选择应根据Cieplak效应[18,19]对烯醇化合物的解释进行解释，其中烯丙基氢具有相同的平面，使空间偏差最小（Int-b）[20,21]。对于这种效应最重要的论点是通过来自邻近轨道的电子给予在过渡态中稳定形成缺电子σ *≠轨道。在我们的情况下，可能的电子供给预计或者由σ C-C在TS（亲-R ，SI）或σ C-CF3在TS（亲-R ，重）。因为前一个轨道更富电子，所以作为亲电子试剂的亚胺应该从亲R烯醇化物的硅面接近（E：方案1中的适当亲电子试剂））。当亲电来自于接近同一轨道相互作用将工作重新的面亲-S从空间要求的iPr组的存在遭受烯醇。结果，认为主要反应途径遵循过渡态TS（pro-R，si），其中亚胺的si面似乎与空间要求最小的构象的构造有利地匹配，导致形成所获得的非对映异构体。3a。